研究论文介绍

氧化条件下高效率合成抗氧化物质

维生素E,正如名字一样,是具有抗氧化作用的维生素的一种。维生素E的主要成分是α-生育酚,该化合物被广泛应用于医药品,食物,以及试剂中,经常被用作为瘟疫的预防治疗、营养供给或抗氧化剂。

这一次,我打算向大家介绍一下由名古屋大学的石原一彰教授等人开发的能够大量合成含有维生素E骨架的光学活性苯并吡喃类化合物的合成方法。

 

High-turnover hypoiodite catalysis for asymmetric synthesis of tocopherols

Uyanik, M.; Hayashi, H.; Ishihara, K. Science, 2014, 345, 291. DOI: 10.1126/science.1254976

 

  • 光学活性的苯并呋喃类化合物及其合成法

α-生育酚是用化学方法在苯酚上进行缩环反应构建成的含有苯并吡喃构造特征的化合物。如下图所示,苯并呋喃骨架是一个特别重要的具有生物活性的骨架。对于具有苯并吡喃骨架的维生素E来说,它可以捕捉活性氧自由基,具有预防氧化的作用,也就是说它是一种抗氧化物。简而言之,它是牺牲自己来防止体内进行一些氧化反应的物质。

市售的α-生育酚(光学活性体)以每年2000吨的产量再被不断地生产,主要是利用从植物油中提取的混合物用化学反应的方法进行转换来供给使用。但是具有这种苯并吡喃骨架的生物活性物质不仅仅是维生素E,如果能够开发出人工合成具有这种手性骨架的方法的话,那么就可能继而合成新的医药品或类似的抗氧化物质。

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但是,这个骨架的人工合成法目前还没有被开发?当然,对于这么有用的有机骨架,很多化学家开发了很多合成方法。但是,他们大多使用一些金属催化剂通过偶联反应合成,那么这就有个问题,使用过的金属通常很难除去,另外其成本也特别高,所以并不实用。因此石原教授等人根据

1. 不使用金属催化剂

2. 在氧化条件下脱氢偶联(脱氢偶联反応

 这两种策略来合成该苯并呋喃骨架。

 

 

  • 脱氢型偶联反応

具体反应如下,去掉原料中的两个H, 然后再把那两个位置连接起来就行了(下图所示)。这种程度的化学结构式的话一般大学生都懂。但是,对于不使用金属的催化剂来说该反应到底是怎么一回事呢。众所周知,石原教授擅长于利用含有碘的化合物作为催化剂来开发相关的反应。事实上,与其「类似」的反应早在2010年就已经有过报道。也就是说,向下图中的这种催化剂A(季铵碘化物)和氧化剂(H2O2或TBTP)共同使用,继而在反应体系中生成次碘酸(R4NOI),以此作为催化剂进行脱氢偶联成功合成了5员环的骨架。[1] 这回为了合成苯并吡喃类化合物,也就是5员环变成了6员环,这样的话就得增加一个碳。只是增加一个碳而已,也一样很简单吧?可能很多人会有这样的想法。但是,这不仅仅是增加一个碳的问题,增碳的同时,会出现很多很多问题。最大的问题是在化学上,一般来说6员环的生成速度比5员环慢,而利用以前的合成5员环的反应体系,6员环还没生成催化剂已经失去活性了

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  • 改良后再改良

实际上,我们省去了很多细节描述、本研究室的林(现博士2年级)从他本科4年级就开始进行该研究,4年间、用去了16本实验本(1本=120反应),可想而知是多么不容易了(参考下述评论)。大概试了2000个反应左右,最终才成功搞笑的合成了高手性的生育酚类化合物。2014-07-22_06-42-09-thumb-autox618-8861

现在开始可能是比较专业一点的知识了,实际上,能使得该方法得以获得巨大成功的是图中所示的红色的部分,这个要点我就简单的整理叙述一下。

Ts基的使用:对底物中苯酚的氢氧基(OH)进行保护,保护基用吸电子的Ts基团 → 把富电子的苯酚基团转换成缺电子的结构抑制副反应的产生

改良催化剂:在原来催化剂的侧链引入全氟己烷基用来平衡中心正离子的催化剂B的使用 → 有效诱导不对称反应。构象的柔软度也起作用?

改良氧化剂:利用可以应用于工业反应的过氧化氢异丙苯(CHP) → 收率及选择性得到提高

加入添加剂:碳酸钠等的不定量添加 → 最终减到了催化量0.5 mol%(增加了催化剂的使用循环(TON)200次以上),循环再生具有活性的催化剂。

我们用拉曼分光法确定了在整个催化循环体系中,不稳定的次碘酸(IOH or IO)是活性源,而稳定的三碘化物(I3)并没有活性。依据这个,确定了添加剂的使用。按照逻辑说这是优化的话,看似类似的反应,但是确是全新的发现。

乍一看,用于抗氧化作用的很容易就被氧化的生育酚类物质,反而用氧化反应的条件来合成,是不是很不寻常?确实,当时也对苯酚是否会被氧化破坏而发过愁,正如上面讲过的,再使得Ts基保护后的脱氢偶联反应能够相对更快进行上,我们着实花了很多功夫。我们期待更多官能团兼容性的苯并呋喃的更高效合成法的开发应用。同时,如果想了解更多该反应的话请阅读原论文

 

  • 从研究者反馈的消息

最后,我们请来了石原老师来给大家介绍一下这个研究的重点以及背后的故事。

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从上次算起「类似」的研究能够2次发出science这种水准的文章,实在是件特别值得高兴的事。
上回是二氢苯并呋喃,这回苯并吡喃骨架的合成,两者虽然很类似,看似只是5员环跟6员环的区别,但是由于后者的反应活性很低,所以我们着实下了翻苦功夫。林裕樹君从本科4年级时就进实验室了,这是他经历了4年不断努力后的研究成果。在这4年中,他用掉了16本实验记录本。
研究最初,用本实验室的催化剂合成6员环目标产物的时候,我们发现其反应活性特别低。究其原因,最终我们了解到该催化反应中起活性源作用的是次碘酸(IO-), 而它在以前的反应体系中能够转化为无活性的I3-(通过拉曼分光法确认),使得反应无法有效进行。同时,失活的I3-可以在碱性条件下分解,再次生成活性的IO-,这个也被我们所发现。这样的话,我们得以成功减少一个数量级的催化剂使用量,同事提高了催化剂的使用次数,这次6员环合成体系中催化剂循环使用次数TON=200, 5员环体系的话TON=2000。
不对称催化剂设计也同样重要。相对于二氢苯并呋喃来说,对于苯并吡喃的合成,由于底物的size变大了,所以催化剂的活性口袋也必须变大。这次使用的催化剂跟上次比起来,联萘的3,3位的取代基变长了。另外我们也引入了比较稳定的全氟己基基团构建出了催化剂的活性口袋。
对于维生素E的合成原料,苯环上有3个甲基和2个羟基,整体是富电子结构,所以苯环自身容易被氧化。所以,我们在其中一个羟基上引入了Ts基保护,这样就控制了副反应,同事促进了环化反应的有效进行。
石原一彰

 

  • 参考文献
[1] Uyanik, M.;  Okamoto, H.; Yasui, T.;  Ishihara K. Science 2010, 328, 1376. DOI: 10.1126/science.1188217

 

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京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。
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