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Angew. Chem.,Int. Ed. 去对称化全合成利血平

首尔大学David Yu-Kai Chen 课题组使用去对称化策略实现了利血平的全合成。与目前为止已报道的全合成相比,本次使用结构简单的中间体即实现了该全合成。

利血平

天然产物的全合成不仅对于稀有化合物的合成供应是重要的,而且还提供了构建复杂结构物质的新合成策略。从印度蛇木的根・根茎提取分离、并且结构已经被确定的利血平(1: 图1A),之后Woodward提出了环的立体控制法,实现了利血平的全合成,而这也成为了现代有机合成的一个教科书式的合成。1是具有五个环骨架结构,并且含有一个高度官能化的环己烷环(E环)1956Woodward等人使用巧妙地立体控制的环构建法全合成了1(图1B)[1]。从该报道之后,以此为基点很多著名的合成化学家使用[4 + 2]环加成反应,分子内自由基环化,cope重排等合成了1。详细可以参考2005年的利血平合成的review[2]

 这次、首尔大学的Chen教授等人、使用他们一直专注的去对称化反应的研究完成了利血平的全合成[3]。逆合成解析の結果、他们认为利血平的E环可以通过对称的环己酮8合成(图1C)。也就是说,在将色胺骨架引入8后,在合成的中盘阶段进行分子内去对称化。最后对E环进行官能团转化合成目标产物1。与过去的合成方法相比,这次使用了去对称化的方法,优点在于可以使用结构简单的E环前体实现1的全合成

图1. (A) 利血平的结构 (B) Woodward法全合成  (C) 这次的合成策略

“A Desymmetrization-Based Total Synthesis of Reserpine”

Park, J.; Chen, D. Y. -K. Angew. Chem.,Int. Ed.2018, 57, 16152.

DOI: 10.1002/anie.201810974

论文作者介绍

David Yu-Kai Chen 

经历:

1998-2001 Ph.D. Cambridge University, UK. (Prof. I. Paterson)
2002-2003 Postdoctoral Research Associate, The Scripps Research Institute, San Diego, USA (Prof. K. C. Nicolaou)
2004-2005 Senior Research Chemist, Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey, USA
2005-2011 Principal Investigator, Chemical Synthesis Laboratory @Biopolis, A*STAR, Singapore
2005-2011 Adjunct Associate Professor, Nanyang Technological University, Singapore
2011- Professor, Seoul National University, South Korea

研究内容:天然产物的全合成

论文概要

Chen教授等人、着眼于对称且合成容易的E环前体化合物11。在酸性条件下,通过对称环己酮11和6-甲氧基色胺12的Pictet-Spengler反应,脱保护合成13。此后,通过锇氧化将13的双键转变成二醇,然后再通过Criegee乙二醇氧化裂解,合成双醛形式的15a(和双半缩醛形式15的混合物)。对该混合物使用Pd/C接触还原除去Cbz基、接着通过形成亚胺→还原的串联反应发生去对称化合成了化合物18、到这里完成了1的碳骨架的形成。接着,在经过数步合成19,在L-脯氨酸催化下,与亚硝基苯存在下对C17位进行位置,立体选择性的氧化,继而对E环进行官能团转换与脱保护实现了利血平(1)的全合成。详细请参考论文。

图2. 去对称化策略进行利血平的全合成

综上、作者通过使用去对称法,与过去的合成相比,使用具有简单结构的化合物作为起始材料合成了利血平。将来,很期待该方法能应用于具有更复杂骨架的天然产物的全合成。

参考文献

  1. Woodward, R. B.; Bader, F. E.; Bickel, H., Frey, A. J.; Kierstead, R. W. Tetrahedron1958, 2, DOI: 10.1016/0040-4020(58)88022-9
  2. Chen, F.-E.; Huang, J. Chem. Rev. 2005,105, 4671. DOI:10.1021/cr050521a]
  3. Selected examples of desymmetrization-based total synthesis, see: (a) Inoue, M.; Sato, T.; Hirama, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10772. DOI: 10.1021/ja036587+(b) Malinowski, J. T.; Sharpe, R. J.; Johnson, J. S. Science 2013, 340, 180. 10.1126/science.1234756(c) Nagatomo, M.; Koshimizu, M.; Masuda, K.; Tabuchi, T.; Urabe, D.; Inoue, M. J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 5916. 10.1021/ja502770n(d) Yoshii, Y.; Tokuyama, H.; Chen, D. Y.-K.; Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 12277. DOI: 10.1002/anie.201706312

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