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手性羧酸铑催化的卡宾的C-H插入反应(上)

背景介绍

近年来通过过渡金属催化的C-H活化是一个十分热的方向,而小编其实也在从事这一方向,不过小编做的东西有一点小众-设计一款通过氢键控制的手性羧酸铑催化剂,并且通过配体与底物之间的氢键作用实现site,stereoselective的C-H插入反应。可能很多人对这领域不是特别了解,今天小编就在这里介绍一下羧酸铑催化的卡宾的插入反应。

 

催化循环

首先从催化循环机理(Scheme 1)走起。卡宾的插入基本都是以重氮为原料,该原料作为一个亲核试剂进攻羧酸铑催化剂I,形成中间体complex II,然后再脱氮气形成卡宾中间体III,这一脱氮气形成卡宾的步骤被认为是该反应的rate-determination step1,2,但是这只是相对于从I形成II而言,而且这跟催化剂的配体,重氮原料,分子内or分子间反应也是相关的,所以到底是不是还有待进一步的证据,到目前还没有一个切实的定论,至少小编是这么认为的。在形成卡宾活性中间体III后,与含有C-H键的原料进行C-H插入反应,这一步特别重要,也是探索了好多年,直到2002年,Nakayama group3通过计算给出了一个最有可能的推测-通过concerted mechanism进行反应,完成整个催化循环。

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Scheme 1. Mechanism of rhodium-catalyzed carbene formation from Diazo Compounds

卡宾朝向

对于Scheme 1中形成的卡宾中间体III来说,卡宾相对于羧酸铑的O-Rh-O的平面的朝向问题对于手性催化也是非常重要的,很明显有两种可能(Figure 1),一种就是与O-Rh-O平行(eclipsed form),而另一种就是交叉构型(staggered form)。从立体位阻来看,很明显交叉构型的位阻(EDG:electron donating group or EWG: electron withdrawing group与配体取代基R之间的位阻)是相比于平行构型更小,应该是可能性大,其实不仅仅只是这个原因,最主要的是Rh的4d轨道与卡宾C的2p空轨道有个轨道的给电子交叠,从而有一个稳定卡宾中间体的效果,小编认为这才是主要原因,因此富电子的配体形成的卡宾更稳定,但是C-H插入的反应性会相对差一点。但是这也仅仅是一个推测,实验学科需要拿出确实的证据才能定论。

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Figure 1. Proposed orientation of carbene ligand to oxygen ligand

证据在这里!

直到今年,Alois Furstner4等人拿到了卡宾中间体的单晶(Figure 2),从这个单晶也证实了确实卡宾的两侧取代基是与O-Rh-O这条线交叉配置的,并且,EWG部分(下图中的左侧酯基)是“躺着的”-平行于羧酸铑平面的,而右侧的EDG部分则是“站着的”-交叉于羧酸铑平面。从轨道很容易解释这个问题,右侧EDG这样的配置很明显导致了苯环的π轨道电子与卡宾的C1的2p轨道有一个共轭作用,从而使得该中间体更稳定。对于这个研究小编只能默默地点赞!

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 Figure 2. structure of donor/acceptor dirhodium{Rh2(esp)4} carbene in the solid state

具有代表性的手性羧酸铑催化剂

近年来手性羧酸铑催化剂的开发与应用发展的非常迅速,配体的不同对于整个羧酸铑催化剂的构型具有决定性的作用,以下就是典型的很知名的三种构型的手性羧酸铑催化剂(Figure 3)。它们分别具有D2对称(up-down-up-down),C2对称(up-up-down-down),C4对称(all-up)的对称构型。这两大类的手性羧酸铑催化剂分别来自于Emory Univ的Davies与北海道大学的Hashimoto之手,后者已经退休,前者还在继续发光发亮,虽然也一把年纪了,小编在学会都见过两位大神并且聊过,聊完只能是仰望。(在这里小编要补充一下,就prolinate配体而言,Michael.P.Doyle教授的Rh2(MEPY)4催化剂 6与M.A.McKervey教授的rhodium(II) N-benzenesulfonyl-L-prolinate催化剂 7要早于Huw.M.L.Davies教授的Rh2(DOSP)4

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Figure 3. Three distinct ligand orientations used to rationalize enantioselectivity in dirhodium carboxylate-catalyzed reactions.

羧酸铑催化的C-H插入反应中底物的基本反应性问题

从本文一开始的机理介绍中我们可以看出卡宾活性中间体的卡宾C是显略正电性的,所以比较容易与相对富电子的C-H进行C-H插入反应(Scheme 2),因此就电子效应的影响来看,三级C-H活性>二级C-H>一级C-H; 但是另一方面,由于配体等立体位阻的影响,从立体方面考虑活性又是相反的,所以这个balance的问题就得具体底物具体分析了。(重要!)这里的所有底物活性探讨都是基于donor/acceptor类型的重氮化合物(即重氮化合物左右的取代基分别是EWG和EDG)。而如果都是acceptor/acceptor型的重氮底物的话,基本只受电子效应的影响

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Scheme 2. Controlling elements for site selectivity in donor/acceptor rhodium carbene C–H insertion

以下是一些底物的竞争性C-H活化反应的数据5Scheme 3),从具体数据更有助于理解一般底物的反应特性,当然再次补充下,这是基于donor/acceptor重氮底物的C-H插入反应。从下图可以看出环己二烯是环己烷的26000倍,比苯乙烯的环丙烷化的活性更高。而杂原子的alpha-H相对于富电子,因此四氢呋喃或者NBoc四氢吡咯的反应活性分别是2700,1700倍,显而易见,对于同为二级C-H的这些底物,富电子的C-H的活性更强。而对于最右侧的2-甲基丁烷或者2,3-二甲基丁烷,虽然三级C-H相对于更富电子,但是由于位阻的问题,反而反应性降低了。从这些数据可以看出,对于donor/acceptor重氮底物来说,收到电子效应与位阻效应双重影响,所以比较难实现site-selective的C-H插入反应。也正因为这样,才使得这种逆自然的反应更加有挑战性。

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 Scheme 3. Relative rates of reactivity for rhodium carbene C–H functionalization.

小编的话

这一篇就简单介绍下羧酸铑催化的卡宾的C-H插入反应的基础,为什么这么长时间小编没有再次写一些深度的论文介绍,实在是小编最近忙着各种实验,学会,攒数据写文章等等,对于一个即将毕业的博士,请大家谅解。

下一篇小编准备具体介绍下最近 Huw M. L. Davies发的那篇Nature 533, 230–234,敬请期待。

参考文献

  1. Kodadek, T. et al, Science 1992, 256, 1544-1547.
  2. Weiming Wu. et al, Org. Lett., 2007, 9, 1663.
  3. Yamanaka, M. et al, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7181.
  4. Alois Furstner. et al, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 3797.
  5. Huw M. L. Davies. et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 3069
  6. M. Anthony McKervey and Tao Ye., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 823.
  7. M. P. Doyle. et al,  J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8982.

 

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LuWenjie

LuWenjie

京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。

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