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躲避Dead End「全合成・教你摆脱绝境的一手」①解析

本系列内容是为帮助大家能够直面全合成中应克服的困难而编写的。列举了一些在全合成过程中遇到的棘手问题的解决方案,采用了小问答的形式介绍给大家。

第一回介绍的是由Danishefsky等人于1994年发表的(+/-)-Myrocine C全合成案例。(问题详见此处

Total Synthesis of (+/-)-Myrocin C
Chu-Moyer, M. Y.; Danishefsky, S. J.: Schulte, G. K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11213. DOI: 10.1021/ja00104a002

解析例

无论怎么想,首先要先理解副反应生成的机理。否则难以推出之后的反应。

离去基团L无论如何变换都最终得到统一产物这一点上来看,问题中提到的有机锂实际上并没有和离去基团L发生变换反应。从tBu的结合位置来考虑,可以发现,是与末端的双键碳原子发生了反应,通过共轭体系发生了SN2型置换反应。具体反应机理参考如下。

演示文稿1此处考虑试剂X=(适当体积较大)亲核试剂。恐怕X也会与末端的双键发生反应,也同样会生成化合物B’。但是,目标产物C中不含有X一点可以判断出,二当量使用的X如果不能除去的话,此理论就不成立。

这里的关键之处就是「X如果不能对X自身进行亲核反应的话,能生成C吗?」。或者说在适当的程度上只要C-X结构易断裂,或者副生成产物X-X,足够稳定的话,就可以成为合理的反应路径。

演示文稿2具有这样特性的亲核试剂X实际上有多种。Danishefsky等人在此全合成中使用的是锡阴离子、特别是试剂具有立体阻碍大、反应性等特点,使用了与tBuLi具有相似性的Me3SnLi

演示文稿3本系列的问答是先端研究的一部分,也有多种合理解决方案。例如其他的硫醇盐阴离子,通过其亲核加成→二硫化物(disulfide)离去基团等等其他多种解决办法。的确是不在实际中应用的话,并不知道。这样去想「直面困难时最拿手的是什么?」「如果是自己的话会怎么办?」等等,类似这样的问题也是不错的题材。

 

全合成要是能做出一本案例学习集那是真真的好呀。

全合成就如同拼图一般,并不逊色与将棋围棋,可以说也是具有知识性强大一面的游戏。

在将棋、围棋中有对于特定局面如何打破僵局等实战问题集。被称为「下一手」。在麻将界中也有类似的「下一步如何打」等类似的问答题。

然而,在全合成界中并没有这样的实践性问题集。想更加深入地学习一个化学反应的话,大家熟知的「从演练开始学习有机反应机理」(日文版)以及填空式练习册「Organic Synthesis Workbook」较为常用。但是,从合成的设计开始俯瞰全程,「下一步战略和洞察」「新启发」等问题上编著的练习书并不随手可见。所以像本次编成的全合成案例,用问答的形式作为一种案例学习集也不错,这样的问题集谁能出一本呢?

日常的学习研究,论文阅读中这样的案例想必常会看到,用心留意也可以做成一本适合自己的案例学习手册。希望以此系列内容为起点,能引发有机学习研究者们动手整理总结类似的学习案例。欢迎你将自己的案例以及分析通过化学空间分享给更多的朋友。投稿可联系:chemstation_cn@yeah.net 中日英文不限。

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Xi Wang

现日本汉方药企,技术企划工作。业余工作:化学空间平台小编&网页翻译。 个人描述:Beyourself网络电台主播,喜欢猫猫,旅行,日本城爱好者,Herb研究,写作。怀揣一颗文学心,读了一身理科情,结合在一起生了一朵奇葩花,那就是我。2011年到日本经过语言学校,研究生最后到大学院生(国内硕士),从起初的微生物制药到天然物化学最后我选择了有机,我对有机化学有说不出的爱。我希望化学空间不仅仅作为一个科研类网站,介绍最前沿的研究成果;同时也想为那些喜爱化学的人们展示化学的魅力;对于有留学计划的朋友们,尤其是赴日留学的小伙伴们提供更多帮助。 我会用最朴实幽默的语言讲给你听化学最动人的那些情诗。

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