有机合成百科

硫酸酯的合成 Synthesis of Organosulfate

概要

硫酸酯(organosulfate)是存在于很多生物活性化合物中的官能团。另外水解能放出醇,它还用在前药上以增强水溶性。
以往常常使用硫酸,氨基磺酸等作为硫酸化剂用于硫酸酯的合成。然而,需要在脱水条件(Dean-Stark装置和缩合剂)下进行,并且由于强酸性的缘故,容易发生副反应。
另外反应活性种SO3由于是气体,取用,处理都很麻烦。在这些情况下,通常改用在室温下为固体,且具有高稳定性的SO3・路易斯碱络合物进行硫酸化的方法。
即使如此,还存在诸如离子性产物的纯化困难,脱酯化与酯化的竞争,无法在温和条件下进行等尚未解决的问题。

基本文献

<Review>

反应机理

SO3・路易斯碱络合物是随着与路易斯碱的结合越强,反应性越弱,大致的活性顺序如下图所示。

随着反应进行引起anionic overcrowding、继而在有机溶剂中的溶解度也随之降低、因此通常难以对多个羟基进行硫酸化。另外,在水中也能进行的硫酸酯化反应还是一个难题。

反应实例

使用SO3等价体的硫酸化反应

固醇的硫酸化[1]

微波条件下的硫酸化[2]:多酚的多磺化是特别困难的,但如果使用该方法,则可以以良好的收率获得所需的产物。

酸催化下的硫酸化[3]:与碱性条件不同的是,该反应可以在低温下进行。对SO3配位的胺进行质子化,游离出SO3是本反应的关键。

通过保护体合成

由于经由不带电荷的中间体,因此纯化精制容易是该方法最大的优点。然而,另一方面,磺酸作为保护基的实用性比较低,因此报道例不多。以下是一些活用的实例。

硫酸苯酯[4]:由于脱保护过程的产率变化比较大,因此应用实例比较少。

三氟乙基硫酸盐[5]:由于必须使用有毒和爆炸性的重氮化合物进行保护并且脱保护条件也不温和,实用性低。

三氯乙基硫酸盐[6]:实用性最高的一个。适用于合成芳基硫酸酯。

但是对于脂肪族的醇为底物的时候,经常会伴有氯化反应的发生。为了避免这种情况,甲基咪唑类试剂被开发使用[7]。

含有硫酸化酪氨酸的肽特别适合用于探索生物活性物质。然而,硫酸盐基团倾向于在酸性条件下分解,因此合成需要特别小心[8]。三氯乙基硫酸盐对于脱Boc的酸性条件稳定,因此在多肽的固相合成中与硫酸化酪氨酸组合使用。但是,由于三氯乙氧基磺酰基对Fmoc保护使用的有机碱中不稳定,因此不能使用[9]。

新戊基/异丁基硫酸盐[10]:在亲核置换条件下去除。

氟代硫酸酯[11]:SuFEx反应的应用:在Late-Stage进行硫酸基的转换。对多肽固相合成条件具有耐受性。

实验步骤

SO3・Py试剂的合成[12]

市售产品经常不稳定,因此建议随制随用。

将脱水吡啶(62 g)的脱水氯仿(350 mL)溶液放入配有滴液漏斗,机械搅拌器和温度计的3口烧瓶中。在冰浴搅拌下缓慢加入氯磺酸(38.5g)。调节滴加速率,使反应溶液的温度保持在0℃左右。反应完成后,用布氏漏斗过滤固体,并用冰冷的氯仿(30-40mL × 4)快速洗涤。减压干燥溶剂,得到所需产物,为白色固体(33g,收率62%)。该产品含有少量吡啶硫酸盐。

参考文献

  1. Kakiyama, G.; Muto, A.; Shimada, M.; Mano, N.; Goto, J.; Hofmann, A. F.; Iida, T. Steroids 2009, 74, 766. doi:10.1016/j.steroids.2009.04.007
  2. Raghuraman, A.; Riaz, M.; Hindle, M.; Desai, U. R. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6754. doi:10.1016/j.tetlet.2007.07.100
  3. Krylov, V. B.; Ustyuzhanina, N. E.; Grachev, A. A.; Nifantiev, N. E. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5877. doi:10.1016/j.tetlet.2008.07.135
  4. Penney, C. L.; Perlin, A. S. Carbohydr. Res. 1981, 93, 241. doi:10.1016/S0008-6215(00)80853-8
  5. Proud, A. D.; Prodger, J. C.; Flitsch, S. L. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7243. doi:10.1016/S0040-4039(97)01681-X
  6. (a) Liu, Y.; Lien, I.-F. F.; Ruttgaizer, S.; Dove, P.; Taylor, S. D. Org. Lett. 2004, 6, 209. doi:10.1021/ol036157o (b) Gunnarsson, T. G.; Riaz, M.; Adams, J.; Desai, U. R. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 1783. doi:10.1016/j.bmc.2004.11.060
  7. (a) Ingram, L. J.; Taylor, S. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 3503. doi:10.1002/anie.200600153  (b) Ingram, L. J.; Desoky, A.; Ali, A. M.; Taylor, S. J. Org. Chem. 2009, 74, 6479. DOI: 10.1021/jo9014112
  8. (a) Fujii, N.; Futaki, S.; Funakoshi, S.; Akaji, K.; Morimoto, H.; Doi, R.; Inoue, K.; Kogire, M.; Sumi, S.; Yun, M.; Tobe, T.; Aono, M.; Matsuda, M.; Narusawa, H.; Moriga, M.; Yajima, H. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3281. doi:10.1248/cpb.36.3281 (b) Futaki, S.; Taike, T.; Yagami, T.; Ogawa, T.; Akita, T.; Kitagawa, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 1739. doi:10.1039/P19900001739 (c)  Young, T.; Kiessling, L. L. Angew. Chem. Int. Ed.2002, 41, 3449. [abstract] (d) Taleski, D.;  Butler, S. J.; Stone, M. J.; Payne, R. J. Chem. Asian J. 2011, 6, 1316. doi:10.1002/asia.201100232
  9. Ali, A. M.; Taylor, S. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 44, 2024. doi: 10.1002/anie.200805642
  10. Simpson, L. S.; Widlanski, T. S.  J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1605. DOI: 10.1021/ja056086j
  11. Chen, W.; Dong, J.; Li, S.; Liu, Y.; Wang, Y.; Yoon, L.; Wu, P.; Sharpless, K. B.; Kelly, J. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1835. doi:10.1002/anie.201509016
  12. Sisler, H. H.; Audrieth, L. F. Inorg. Synth. 1946, 2, 173.

关联反应

外部链接

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