生活中的分子

名贵香料麝香的成分——麝香酮

引言

麝香(musk)是雄性鹿科动物香囊中的分泌物,是一种极其珍贵的香料,早在东汉时期麝香就被称作香料之王。通常香精中只要加入万分之一的麝香,就能使香气变得柔和诱人且经久不散,因而它是高档香精中不可缺少的定香剂。除了用于香料,麝香在《神农本草经》和李时珍《本草纲目》等医药典籍记载中都是上品中药,具有镇心安神、通诸窍、开经络、透肌骨等功效,在医药领域具有重要的用途。

含有麝香成分的药物和香水

麝香的成分

麝香的成分非常复杂,直到现在人们都没能将麝香中的有效成分完全分离提纯,特别是不同地区生产的麝香所含化学成分也有较大差异。研究发现,麝香中的芳香成分是占比2-5%的大环酮类化合物麝香酮(muscone),也是麝香中的主要活性成分,另外还含有少量的麝香吡啶和降麝香酮等。目前人们从可溶性的麝香醚中已分离出数十个雄甾烷衍生物,质量较好的麝香中雄甾烷衍生物的含量约在0.5%左右。此外,麝香中还富含脂肪酸、胆固醇、酯和无机盐等成分。麝香化学成分研究的另一重要进展是人们发现麝香水浸物具有抗炎作用,并从中分离出具有抗炎作用的高分子量的多肽类物质。

麝香中的代表性化学成分

麝香酮的作用和应用

麝香酮是天然麝香中最具生理活性的组分,也是天然麝香珍奇香气的主要来源,有数据表明它的香气阈值极低(0.01*10-6~0.001*10-6),因而麝香酮在香精中能发挥优异的定香、烘托、圆润与和谐等作用,麝香型香水也成为国际上常用的香型深受消费者青睐,但由于天然麝香的来源特别稀缺也造成其国际市场价格不菲。幸运的是,随着中外文化的融合以及质量上乘的合成麝香酮被广泛用于香料制作,目前麝香型香料制品在国内也相当普及。

摄于广东中医药大学中医药博物馆的毛壳麝香

我国药典中,麝香酮具有兴奋神经中枢、呼吸中枢和心脏,促进多种腺体分泌的作用,是治疗神志昏迷的重要药物。同时又以通诸窍、开经脉、透肌骨,内治中风,中气、中恶及小儿惊厥、外治跌打损伤及疫毒等症而著称。目前,利用麝香酮代替天然麝香制成的中成药用于治疗冠心病、小儿高烧、急性肠胃炎、跌打损伤、乳腺炎、淋巴结核、扁桃腺炎、腮腺炎等疾病均收到良好疗效。需要指出的是,麝香因含有浓郁气味,可能对孕妇产生不利影响,刺激子宫快速收缩,增加胎动不安或流产的几率,故中医学认为麝香有催产下胎之效,主张孕妇禁用。受此启发,许多影视作品例如《后宫甄嬛传》中都会出现麝香导致宫中妃嫔不孕的桥段,事实上单凭使用麝香而直接导致女子终身不孕的机会非常低。

麝香酮的合成

麝香酮在医药和香料工业上均有重要用途,但天然麝香来源少且不易获得,尤其是随着生态平衡失调,天然麝香的资源日趋匮乏。为避免民间私自盗猎,麝香与犀角、牛黄、羚角等动物源药材一同被我国国家药品监督管理局列为国家管制药材,严禁私自买卖,并实行价格管制,而且天然麝香也只允许在少量特定中成药中投放。曾经人们也试图通过人工饲养麝鹿,采用活体取香的方式获得麝香,但雄性麝鹿性格暴躁,香囊又是它们的必备之物,雄麝往往在取香之后死亡,多年来人工饲养活体取香都没能收到理想效果。

鉴于天然麝香应用广泛但来源稀缺的现状,麝香酮的化学合成自然吸引了不少化学家的兴趣,自1926年麝香酮的结构被Ruzicka等人确定后,不单是麝香酮,许多具有麝香香气的大环化合物都成了热门的研究课题。迄今已有超过百种此类化合物被报道,但仅仅只有11种实现了商品化,大批量应用最大的困难在于这些合成路线冗长且成本高。目前,国内外研究人员对合成麝香酮的报道较多,归结起来主要包括环十五烷酮的甲基化法、环酮扩环法和闭环法等,此处仅介绍两种较为经典的合成方法。

一、环十五烷酮的甲基化法

该方法是最直接的麝香酮合成方法,只需要在母核环十五酮的3号位引入甲基即可。早在1971年,Mookherjee等人就报道了以环十五酮为基本原料,经过五步反应制备麝香酮的方法,首先将羰基用缩酮形式进行保护,a位引入卤素后碱性条件消去得到双键,脱保护后即得a, b-不饱和酮,最后利用格氏试剂进行Michael反应即可以较高产率获得麝香酮。

环十五烷酮的甲基化法合成麝香酮

二、闭环法

闭环法顾名思义就是通过开链化合物分子内成环的方法,这些闭环方法包括羟醛缩合、自由基加成、1, 3-偶极环加成等。除了上述方法,烯烃复分解反应(olefin metathesis)尤其是“关环复分解(Ring-closing metathesis,RCM)”反应已经成为有机合成,特别是复杂天然产物全合成领域构建环状化合物最高效的方法之一。2000年,Hagiwara等人以(R)-香茅醛(citronellal)为起始原料,经过多步合成开链环化前体,利用Grubbs’ catalyst即可得到含双键的十五元环酮,最后只需Pd/C氢化就能得到手性纯的麝香酮产物。

RCM反应闭环法合成手性纯的麝香酮

麝香气味的化合物

酯类化合物与生俱来的特殊气味促使化学家们寻找具有麝香气味的酯类化合物。1927年人们从当归根油中提取出具有麝香气味的环十五内脂,随后又在黄葵类植物中提取到含不饱和键的黄葵内酯,并由此发现环的大小与香味有直接关联,一般含有14-19个碳原子的环状化合物才具有麝香的香味。受此启发,后来又有不少结构类似的化合物,例如十五烯内酯、甲基十四烯内酯等被相继发现并成功应用于商品化的香水制品。

具有麝香气味的大环内酯化合物

麝香酮与酮麝香

2, 4, 6-三硝基甲苯(Trinitrotoluene,TNT)是常见的炸药,至今仍大量应用在军事和工业领域,1888年Albert Baur尝试制备一种超强TNT,即在TNT的基础上引入更多的烷基,他以间二甲苯为原料,引入叔丁基后再硝化得到了3, 5-二甲基-2, 4, 6-三硝基-4-叔丁苯,遗憾的是这种新物质的爆炸性并没有想象那么强,但意外的是它具有麝香的香味,因此这种物质被命名为“Musk xylene”。随后他又相继合成了其他具有麝香气味的硝基化合物,其中就包括与麝香酮傻傻分不清楚的“酮麝香”,后来这些物质也不约而同成为香水中的配料成分。

具有麝香气味的硝基化合物

结束语

中药是发祥于中华大地的瑰宝,麝香则是瑰宝中灿烂的一颗,虽然作为药物使用已经有上千年历史,但它的潜力似乎还未完全被发掘。对于其主要活性成分麝香酮的研究也还尚浅,尽管文献报道的合成方法较多,但真正实现工业化生产的路线却甚少,鉴于麝香酮化合物在医药和香料领域的重要应用,寻找经济、高效、适用工业的麝香酮合成方法依然任重道远。

参考资料

  • [1] 冯巧巧, 刘军田. 麝香酮药理作用研究进展[J]. 食品与药品, 2015, 17 (03): 212-214.
  • [2] 王宁, 方云进. 麝香酮的合成进展[J]. 浙江化工, 2007 (11): 29-31+6.
  • [3] Mookherjee, B. D., R. R. Patel, and W. O. Ledig. “Synthesis of dl-muscone from exaltone (cyclopentadecanone).” J. Org. Chem. 1971, 36, 4124-4125. DOI: 10.1021/jo00825a024
  • [4] Kamat, Vijayendra P., et al. “Ring closing metathesis directed synthesis of (R)-(−)-muscone from (+)-citronellal.” Tetrahedron 2000, 56, 4397-4403. DOI: 10.1016/S0040-4020(00)00333-1
  • [5] 董万超, 赵伟刚, 刘春华. 麝香研究进展[J]. 特产研究, 2001 (02): 48-58.

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