生活中的分子

生活中的分子——番木鳖碱(Strychnine)

中药马钱子,又称番木鳖,是马钱科植物马钱子及长籽马钱的干燥成熟种子,它味苦、性寒,有大毒,具有通络止痛、散结消肿的功效。临床上用于治疗神经性疾病,骨、关节性疾病以及外科感染性疾病等[1]。其毒性在明代逐渐得到认识,古籍《本草原始》记载:“番木鳖,木如木鳖子大,形圆而扁,有白毛,味苦。鸟中其毒,则麻木搐急而毙;狗中其毒,则苦痛断肠而毙。若误服之,令人四肢拘挛。”[2]

图1马钱子植物及干燥的果实

马钱子的主要有效成分为生物碱类,以番木鳖碱(Strychnine,译作“士的宁”)和马钱子碱(Brucine)为主,其中前者含量更多,两种物质结构类似,作用机理也相同,只不过番木鳖碱的活性和毒性都要远高于马钱子碱。此外,马钱子中还含少量的番木鳖次碱、马钱子新碱、伪番木鳖碱、伪马钱子碱等。番木鳖碱的毒性主要体现在它能拮抗运动神经元表面受体结合所需的甘氨酸和乙酰胆碱,从而使得运动神经保持兴奋状态,造成肌肉的极度痉挛。[1]

图2番木鳖碱(左)和马钱子碱的化学结构(右)

由于马钱子具有特殊的毒性,在古代中国经常被用于皇帝赐死大臣和妃子,即使是古代欧洲它也是著名的宫廷斗争毒药。随着对马钱子研究的不断深入,人们发现马钱子具有多种药用功效:(1)镇痛作用,马钱子碱的镇痛作用可能与其镇静作用和麻痹感觉神经末梢有关,并且无成瘾性;(2)抗炎免疫作用,马钱子碱可用于治疗风湿性关节炎、强直性脊柱炎等多种免疫性疾病;(3)抗肿瘤作用,马钱子有良好的通络止痛作用,在临床广泛用于多种疼痛治疗,在癌性疼痛治疗肿瘤中也有较好的效果。[1]

图3商品化的马钱子药物(图片来源于网络)

番木鳖碱早在1818年就被法国的两位化学家分离得到,然而直到20世纪50年代后X-射线衍射技术的出现才成功确定番木鳖碱的立体结构。番木鳖碱的结构确定后没多久,有机合成大师R. B. Woodward就率先开启了其全合成研究并于1954年首次实现化学合成。

Woodward以其独特的洞察力发现番木鳖碱复杂分子中的吲哚核心结构,他以苯肼(1)和羰基化合物(2)为原料,借助Fischer吲哚合成法顺利构建吲哚结构3。随后,在构建番木鳖碱复杂的多环结构时,他发挥聪明才智克服重重困难,通过N-甲基化、还原、缩合、臭氧化、保护与去保护等在内的近30多步反应成功合成了中间体4,当时已知异番木鳖碱(Isostrychnine)可在碱性条件下通过一步反应得到番木鳖碱,因此Woodward着力先得到了异番木鳖碱。[3]

图4 Woodward全合成番木鳖碱的路线

Woodward之后的化学家们对番木鳖碱的合成仍然非常感兴趣,最具代表性的是加州大学欧文分校的LarryE. Overman于1993年报道的合成方法,这是番木鳖碱第一次实现不对称合成,产率较Woodward方法高出了上万倍。Overman采用与Woodward完全不一样的“环化”策略,他巧妙地利用aza-Cope重排和分子内Mannich反应构建了Wieland-Gumlichaldehyde中间体,这种另辟蹊径、独具匠心的合成策略对后来的化学家们影响深远。之后的几年里,包括Kuehne、Stork、Rawal等在内的多位合成化学家各自利用不同的策略完成了番木鳖碱的合成,他们的工作极大促进了合成化学的发展,也使得番木鳖碱成为全合成的经典之作。[4]

图5Overman不对称全合成番木鳖碱的路线

番木鳖碱的故事远不止这些,据考证著名词人李煜的死因也可能与番木鳖碱有关,关于他死于“牵机药”的说法被大多数人所接受,而“牵机药”的主要成分事实上正是番木鳖碱。昔日害人无数令人闻风丧胆的恶魔毒药在化学家的努力下被剥去神秘面纱,未来可成为治病良药,化学的别样魅力也被体现得淋漓尽致。

 

参考资料

  • [1] 李永吉, 张欣媛, 管庆霞, 等. 浅议马钱子研究进展[J]. 中医药学报, 2011.
  • [2]张莉, 李莉, 杜冠华. 中药马钱子毒的历史认识与现代研究[J]. 中药药理与临床, 2018, 34(4): 191-194.
  • [3] R. B. Woodward., et al. “The total synthesis of strychnine.” J. Am. Chem. Soc., 1954, 76(18): 4749-4751. DOI: 10.1021/ja01647a088
  • [4] Knight, Steven D., Larry E. Overman, and Garry Pairaudeau. “Asymmetric total syntheses of (-)-and (+)-strychnine and the Wieland-Gumlich aldehyde.” J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (21): 5776-5788. DOI: 10.1021/ja00126a017

 

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