作者 石油醚

导读

去年的诺贝尔生理或医学奖授予哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）、迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和查尔斯·M·赖斯（Charles M. Rice），以表彰他们在“发现丙型肝炎病毒”方面作出的贡献。今年的诺贝尔生理或医学奖于10月4日北京时间17点45分在瑞典首都斯德哥尔摩卡罗琳医学院揭晓，诺贝尔奖委员会将今年的诺贝尔生理或医学奖授予戴维·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）两位科学家以表彰他们在“发现温度和触觉感受器”方面作出的贡献(图 1)。

图 1 2021年诺贝尔生理或医学奖得主

获奖理由

人类面临的最大谜团之一是如何感知环境的问题？几千年来，我们的感官机制一直在激发着科学家的好奇心，例如，眼睛是如何感知光的，声波是如何影响我们的内耳的，以及不同的化合物是如何与我们鼻子和嘴中的感受器相互作用，产生嗅觉和味觉等众多问题。在日常生活中，我们认为这些感觉是理所当然的，但神经冲动是如何产生的，从而使温度和压力可以被感知的呢？今年的诺贝尔生理或医学奖的得主就解决了这些问题。

David Julius教授利用辣椒素来识别皮肤神经末梢中对热有反应的传感器。Ardem Patapoutian使用压敏细胞发现了一类新型传感器，可以对皮肤和内部器官中的机械刺激做出反应。这些突破性的发现引发了众多科学家的研究活动，导致我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速增加。两位获奖者指出：我们对感官与环境之间复杂相互作用的理解中发现了关键的缺失环节。

深度解析

人类感知热、冷和触觉的能力对于生存至关重要，并且是我们与周围世界互动的基础。早在17世纪，哲学家勒内·笛卡尔(René Descartes)设想了用线将身体的不同部分与大脑连接起来，用脚接触明火后会向大脑传递机械信号(图 2)。后来的发现揭示了特殊感觉神经元的存在，并记录了周围环境的变化。而在1944年赫伯特·斯宾塞·伽塞尔(Herbert Spencer Gasser)发现了不同类型的感觉神经纤维,它们各自能对不同的刺激做出反应，比如疼痛的触觉和不痛的触觉。从那时起，科学家们认为神经细胞在检测和传导不同类型的刺激方面具有高度专一化的特点，例如，我们通过指尖感受表面纹理差异的能力、皮肤区分令人愉悦的温暖以及令人痛苦的热的能力。在David Julius与Ardem Patapoutian的突破性进展之前，我们对神经系统如何感知和解释我们的环境的理解仍然包含一个未解决的问题:在神经系统中温度和机械刺激是如何转化为电脉冲的?

图2 迪卡尔的实验

如人饮水，冷暖自知

辣椒素，化学名称为反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，化学式为C₁₈H₂₇NO₃是辣椒的活性成分，对哺乳动物包括人类都有刺激性并可在口腔中产生灼烧感。早在1990年代后期，David Julius教授试图研究化合物辣椒素如何在人类接触辣椒时引发灼烧感方面做了研究^1-3，并取得了重大的突破。Julius及其同事从可以对疼痛、热和触摸有响应的感觉神经元中表达的基因出发，创建了一个包含数百万个 DNA 片段的库，随后在细胞中表达这些基因，并测试其是否能与辣椒素反应。经过大量且枯燥筛选，Julius教授终于发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因（图 3）即，辣椒素感应基因的发现！Julius教授团队进一步鉴定出该基因编码了一种新的离子通道蛋白，这种新发现的辣椒素受体后来科学家们被命名为 TRPV1。当Julius教授研究蛋白质对热的响应是，他意识到这是一种热敏受体，且需要在一定的温度下被激活（图 3）。TRPV1的发现是在该领域一项重大突破，其为揭开其他温度感应受体开辟了新的道路。随后，David Julius 和 Ardem Patapoutian 各自独立地使用化学物质薄荷醇来识别一种被寒冷激活的受体TRPM8⁴。其他与TRPV1和TRPM8相关的离子通道也陆续被发现，它们能在一系列不同的温度下被激活。

图3 David Julius教授利用辣椒素识别TRPV1受体

鸭梨山大

虽然温度感觉的机制正在展开，但机械性刺激如何转化为我们的触觉和压力的机制仍不清楚。之前，研究人员已经在细菌中发现了机械传感器，但脊椎动物中的机制仍然未知。Ardem Patapoutian教授使用压敏细胞发现了一类新型传感器，可以对皮肤和内部器官中的机械刺激做出反应。Patapoutian教授及其同事首先确定了一种细胞系，随后对该细胞系外加刺激(微量移液管戳单个细胞)，其会发出可测量的电信号。Patapoutian教授团队假设被机械激活的受体是离子通道，并鉴定了 72 个编码可能受体的候选基因。通过后续大量的筛选，Patapoutian及其同事成功地确定了一个基因，该基因的沉默失活后，使细胞对微量移液器的戳刺不敏感。基于此，一种全新的、完全未知的机械敏感离子通道被发现，并被命名为 Piezo1⁵。随后，发现了与Piezo1相类似的第二个基因并将其命名为 Piezo2^6,7，并证明 Piezo2⁸ 离子通道对触觉至关重要。进一步研究证实 Piezo1 和 Piezo2 是离子通道，通过对细胞膜施加压力直接激活（图 4）。此外，Patapoutian教授及其科学家的进一步工作证实：Piezo1 和 Piezo2 通道已被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制。

图4 Piezo1和Piezo2的发现

总结

诺贝尔奖委员会指出， TRPV1、TRPM8 和Piezo通道的突破性发现，不仅让我们能够了解热、冷和机械力如何启动神经冲动，使我们能够感知和适应周围的世界。TRP 和Piezo通道也有助于阐述更多生理过程的功能，也被用于开发多种治疗疾病的药物，实实在在将科学转化为了造福病患的工具。

图5 TRP 和Piezo通道的重要作用

参考文献：

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