作者：石油醚

引言

(1S)-1-[(2S)-1-Methylpyrrolidin-2-yl]ethanol derivatives是合成多种生物活性分子的重要砌块。其中， 近年来，其代表性化合物 (S)-1-((2S,4R)-4-methoxy-1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethan-1-ol (1) 被广泛用作KRAS抑制剂的关键合成中间体（图1）。KRAS抑制剂是一类靶向KRAS突变蛋白（驱动异常细胞增殖）的抗癌药物。随着KRAS靶向治疗的发展，该类衍生物的重要性将持续提升。

图 1

N‑Methylprolinol Derivative的合成路线

[路线一][ WO2024246114A1]

Trans-4-甲氧基-N-Boc-L-脯氨酸（2）与N,O-dimethylhydroxyamine hydrochloride缩合制得 Weinreb 酰胺 3。随后经甲基溴化镁加成得甲基酮 4，4再通过CBS 还原构建手性羟基得化合物 5；最后用氢化铝锂（LAH）加热还原5去除 Boc 保护基并还原为甲胺，获得目标中间体 1。该路线难以放大，主要问题包括：（1）早期使用高活性、需严格无水无氧操作的甲基溴化镁，安全风险高且用量大；（2）CBS 还原所用的恶唑硼烷催化剂昂贵、难规模化获取；（3）配套还原剂二甲基硫醚硼烷对湿气敏感，且具强烈恶臭；（4）LAH 高温还原氨基甲酸酯存在剧烈放热、氢气释放及潜在燃爆风险，工艺安全性差。

图 2路线一

[路线二][ Org. Process Res. Dev. 2026]

图 3路线二

Trans-4-甲氧基-N-Boc-L-脯氨酸（2）与CDI形成活性中间体，随后与丙二酸单乙酯钾盐发生S_N2并加热脱羧获得β-keto ester 6。6在CAL-B催化下水解得7，7在酸性条件下脱羧获得4。4利用KRED还原得5，5在MsOH作用下脱除保护基得到中间体8。8经NaOH中和，在用Eschweiler−Clarke 反应得到1。最后，1与LTA结晶获得1·LTA。

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