作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者来自四川大学的博士生刘镇仲为我们分享。

2024年6月15日，J. Am. Chem. Soc.在线发表了来自四川大学冯小明院士课题组题为「Iron-Catalyzed Asymmetric Imidation of Sulfides via Sterically Biased Nitrene Transfer」的研究论文。该文中，他们利用手性双氮氧配体(冯氏配体)和廉价易得的铁盐作为催化剂，以亚胺碘苯或二噁唑酮作为氮宾前体，基于位阻控制策略成功实现了双烷基硫醚和芳基烷基硫醚的高效高选择性胺化反应。

“Iron-Catalyzed Asymmetric Imidation of Sulfides via Sterically Biased Nitrene Transfer

Zhenzhong Liu,^‡ Hongli Wu,^‡ Helong Zhang, Fang Wang, Xiaohua Liu, Shunxi Dong,^* Xin Hong,^* Xiaoming Feng^*

J Am. Chem. Soc. 2024, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c048550”

Q1. 请对“Iron-Catalyzed Asymmetric Imidation of Sulfides via Sterically Biased Nitrene Transfer”作一个简单介绍。

过渡金属催化硫醚的不对称氮宾转移反应是高效合成手性硫亚胺的方法之一。在过去几十年里，尽管芳基烷基硫醚的对映选择性胺化反应取得了诸多进展，但双烷基硫醚的高立体选择性胺化进展缓慢。由于双烷基硫醚分子取代基电性相似、存在更多的构象异构体、与催化剂缺乏较强的相互作用，精准识别硫原子上的两对孤对电子难度高。此外，广谱性廉价金属体系的发展一直是合成化学领域的前沿和挑战。围绕上述关键科学问题，我们利用手性双氮氧配体(冯氏配体)和廉价易得的铁盐作为催化剂，以亚胺碘苯或二噁唑酮作为氮宾前体，实现了双烷基硫醚和芳基烷基硫醚的高效高选择性胺化反应。该方法底物普适性广，具有优异的区域选择性、广泛的官能团兼容性。值得提及的是，上述体系还能用于氨基酸及肽类等复杂分子的后期修饰，利用上述反应为关键步骤，我们成功实现了手性杀虫剂氟啶虫胺腈和相关生物活性化合物中间体的高效合成。结合机理实验和密度泛函理论计算，提出了水绑定的高自旋铁氮宾活性物种是反应的关键中间体，且该物种的生成是反应的决速步，硫醚进攻铁氮宾中间体是反应的立体选择性控制步骤，硫醚分子中较大取代基与配体的酰胺部分之间的空间排斥作用是反应立体选择性控制的关键。该研究成功验证了手性双氮氧化合物可以作为高效配体与铁盐形成配合物实现不对称氮宾转移，进一步拓展了手性双氮氧/金属配合物在beyond Lewis Acid Catalysis方面的应用，该合成方法也为含硫手性中心分子及其类似物的高效简洁合成提供了新路径。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

课题最开始的设计是探索手性双氮氧-金属配合物在不对称氮宾转移反应领域的潜在应用。一开始选取的是苯基甲基硫醚作为模板底物，实验结果却不尽如人意。在对不同底物类型进行广泛的考察中，我们惊讶地发现，当使用环己基甲基硫醚作为底物时，对映选择性显著提高。于是，我们深入思考分析该结果的原因，意识到其中存在值得深入探讨的科学问题，就此展开了后续的一系列研究。我们开始系统地研究不同底物结构对手性控制的影响，探索催化剂与底物之间的相互作用机制，以及如何优化反应条件以进一步提升催化效率和选择性。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

最辛苦和烧脑的部分是机理研究。我们一直希望能表征反应真正的中间体，为后续研究指明方向。研究铁氮宾中间体花费了我们很多的精力，对实验现象以及结果的解释做了很多的努力，这个问题至今也没有很好地解决，我们目前也只能提供初步的实验和计算支撑。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

继续探索不对称氮宾转移反应，该领域还存在很多的机遇与挑战。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

面对复杂的实验数据、繁琐的研究过程，我也曾感到迷茫与挫败。但正是这些挑战，塑造了我的坚韧与耐心，教会我如何在失败中寻找价值，如何在困境中寻求突破。每一次的尝试与反思，都是自我成长的宝贵财富。加油！未来属于那些敢于梦想，并为之不懈努力的人。

冯小明课题组简介

冯小明院士课题组成立以来主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了70多类重要的不对称反应。现已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chem等国际知名学术刊物上发表SCI论文500多篇。详见课题组主页：http://www.scu.edu.cn/chem_asl

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