作者：石油醚

引言

FDA近期批准了多款放射性药物，标志着精准肿瘤学进入新阶段，进而重塑癌症管理的临床实践。PET是现代癌症管理的核心工具，其可提供解剖成像无法获取的功能与分子信息。小分子（如[¹⁸F]FDG）可用直接亲核取代法合成；但大分子需借助前体基团，且其传统合成步骤繁琐、收率低。过去20年，基于硼酸盐/硅酸盐、硅烷、磷酸盐和Al¹⁸F螯合物的单步氟化策略大幅简化流程；近年更拓展至磷、硫等新型受体。

自2014年起，科学家聚焦两性离子有机三氟硼酸盐（AMBF₃）前体，利用¹⁹F/¹⁸F同位素交换反应，实现复杂生物分子的“即装即用”式、一步、后期¹⁸F标记。AMBF₃ prosthetic 基团成功用于多种分子支架的¹⁸F标记。目前主流偶联策略为CuAAC反应。少数情况下，药效团自带叔胺可经ICH2Bpin直接N-烷基化季铵化Mol. Pharmaceutics 2021, 18 (1), 187−197，再转化为AMBF₃结构。尽管CuAAC成熟可靠，但因其铜离子可能引发生物分子氧化损伤，学界正积极推动羧基端AMBF₃参与的酰胺键偶联策略，以实现无铜、更温和的肽标记。

近期，研究发现，AMBF₃与靶向肽之间的连接化学结构直接影响体内性能。在CXCR4靶向肽示踪剂的头对头比较中，不含三唑环、仅含酰胺键的¹⁸F-BL08（图1A）展现出更优的肿瘤/肾脏比值；而结构高度相似但含CuAAC衍生1,4-三唑键的¹⁸F-BL09（图1B）虽肿瘤摄取相近，肾脏滞留却高达7.5%ID/g。其中，¹⁸F-BL08的肾脏摄取较¹⁸F-BL09降低3.4倍，显著改善肿瘤/肾脏对比度，证实AMBF₃-Abu-OK（1）这一酰胺型连接体对体内药代动力学具有关键调控作用。

图 1 活性对比

AMBF₃‑Abu-OK的合成路线

[路线一][ Mol. Pharmaceutics 2021, 18 (1), 187−197]

该路线存在（Scheme 1A）存在明显瓶颈：以GABA（5）为起始，经Eschweiler–Clarke甲基化和Fischer酯化得苄酯（6），两步转化均不完全，且叔胺6的柱层析纯化繁琐（收率仅52%）；后续涉及保护基切换、AgNO₃/Pd催化、以及使用强腐蚀性TFA和剧毒KHF₂构建BF₃基团，操作危险、步骤冗长；更关键的是，中间体7在硅胶柱上极易脱氟分解，必须极速过柱，导致批次间脱保护效率波动大、产物交付不可控，单批产量长期受限于<500 mg（图2）。

图 2路线一

[路线二][ Org. Process Res. Dev. 2026][10 g规模]

以2·HCl为起始，一步Boc保护（Boc₂O）与原位烷基化（ICH₂Bpin）直接生成4·I⁻；经Na₂S₂O₃水溶液淬灭及AG 1-X8树脂阴离子交换，高效获得33 g（92 mmol，63%总收率）的4·Cl⁻。随后在KHF₂/H₃PO₄中一锅完成氟化与叔丁酯脱除，直接得到10.8 g（32.6 mmol，42%）目标构建单元1（以2·HCl计收率26%）。该路线将线性步骤由5步压缩至2步，彻底取消两次硅胶柱纯化（避免叔胺6与三氟硼酸盐7的分离难题），剔除AgNO₃、Pd/C和TFA三种高危/高成本试剂，并实现脱保护与氟化“一锅化”，显著提升工艺稳健性与可放大性（图3）

图 3路线二