作者：石油醚

引言

Orforglipron（奥福格列隆（Foundayo）是由Chugai Pharmaceutical发现并于2018年授权给国际制药巨头Eli Lilly开发的新型小分子、非肽类口服GLP-1受体激动剂，目前已完成2型糖尿病和肥胖症的临床III试验。2025年11月：Orforglipron被纳入FDA特批药物名单。2025年12月：礼来向FDA递交减重适应症上市申请。2026年1月10日：中国国家药监局（NMPA）正式受理Orforglipron的上市申请，覆盖2型糖尿病和肥胖两大适应症。预期时间：若审批顺利，Orforglipron最快将于2026年3月在中国获批，成为全球首个上市的口服小分子GLP-1药物。

图 1 Orforglipron（奥福格列隆（Foundayo）

手性中间体1的合成路线

[药物发现阶段的路线] [WO2018056453A1]

2与原位制备的有机锌试剂发生Negishi 交叉偶联获得3，3经SFC分离获得(S)–4。(S)–4在氢氧化钠（NaOH）水溶液中水解得5，然后用亚硫酰氯（SOCl₂）活化 5 形成酰氯，再在三乙胺（TEA）存在下与 N-甲基苯胺进行偶联形成酰胺6。6在 4 N 氢氧化钾（KOH）和 1,3-二甲基-2-咪唑烷酮（DMI）中与氯乙腈反应得到7，随后 7与环状硫酸酯进行环丙烷化反应，从而得到目标产物 1。尽管此路线并非理想，但还是进行放大，总共制备36.6 千克的 1 以支持早期临床试验。然而，非对映选择性的 Negishi 交叉偶联和繁琐的 SFC 纯化步骤并不适合大规模生产。

图 2 药物发现阶段的路线

[工艺放大路线][ Org. Process Res. Dev. 2025, 29, 8, 1994–2004][ Org. Process Res. Dev. 2025, 29, 8, 2018–2029][  Org. Process Res. Dev. 2025, 29, 8, 2005–2017]

用亚硫酰氯（SOCl₂）活化 9 形成酰氯，再在三乙胺（TEA）存在下与 N-甲基苯胺进行偶联形成酰胺10。10在Pd催化下与丙烯酸发生Heck反应得到α, ß-不饱和酸11，11与CDI生成活性中间体，在与市售的 Evans 辅剂反应生成α,β-不饱和酰胺12。12在铜催化的体系下利用CSTR反应器发生1,4-加成生成中间体14；14在LiBH₄的作用下还原脱除Evans 辅剂得15。15在TfOH作用下发生环合反应得到16。16在碱性条件下与氯乙腈反应得到7，随后 7与环状硫酸酯利用CSTR反应器进行环丙烷化反应，从而得到目标产物 1

图 3 工艺放大合成种的路线

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