作者：石油醚

导读

近日，2021年诺贝尔化学奖得主Benjamin List教授课题组在美国化学会志(Journal of the American Chemical Society) 发表论文，基于有机酸催化酚和对称的双烯丙基硅化合物的不对称去对称化硅氢交换反应 (J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10156–10161)，实现了有机小分子催化的消旋硅烷的动态动力学不对称转化，为构建硅手性化合物提供了另一种简单有效的方法。此外，通过详细的机理研究，证实了催化剂促进的差向异构化过程。

“Organocatalytic DYKAT of Si-Stereogenic Silanes”

Hui Zhou, Roberta Properzi, Markus Leutzsch, Paola Belanzoni, Giovanni Bistoni, Nobuya Tsuji, Jung Tae Han, Chendan Zhu, and Benjamin List*

J. Chem. Soc. 2023, ASAPDOI: 10.1021/jacs.3c00858.

正文:

功能含硅手性中心分子在有机合成和材料领域很重要。近年，如何构建硅手性中心获得了大量关注。虽然与硅为同系物的碳手性中心化合物很容易通过不饱和化合物的不对称转化获得，但由于硅烯化物不稳定因此来源有限，已建立的碳手性中心化合物的不对称合成方法一般不能适用于有机硅化物的合成。已有文献记载的对映选择性手性有机硅烷的合成方法可以分为四大类：色谱法拆分，使用当量的手性试剂进行化学拆分，对称硅化合物的催化去对称化和催化动力学拆分（图一）。为了建立更普遍和更高产的策略来实现光学纯有机硅分子的合成，研究趋势之一是有效利用外消旋有机硅烷。相比于传统方法动力学拆分，动态动力学拆分 (DKR) 和动态动力学不对称转化 (DYKAT)，这两种方法都具有产率大于50%的固有优势。需要解决的关键科学问题是实现硅中心的消旋化。基于该课题组前期对称硅烷去对称化的工作以及硅基化的不对称抗衡阴离子导向催化（Si-ACDC）的概念。通过优化现有的催化剂，该课题组实现了外消旋烯丙基硅烷的DYKAT，以较高的产率和对映选择性实现了手性硅基醚的合成。

图一: 反应设计（Picture from JACS）

        基于去对称化反应的机理研究，作者在最初的筛选中确定甲基烯丙基硅烷和异丙酚为合适的反应物后开始优化这个模型反应。首先，用IDPi催化剂3a筛查了不同的溶剂，并确定甲苯为首选溶剂，而甲基环己烷由于IDPi催化剂的溶解度很低不被选择。通过筛选作者也确定了其他影响反应的因素 （图二）。

图二: 反应条件优化（Picture from JACS）

        在最优反应条件下，作者考察了反应的底物范围。当消旋硅烷和苯酚的反应规模为0.2 mmol时，手性硅醚产物的产率为70%，e.r.为99：1。其他带长链烷基或者支链烷基的外消旋硅烷都可以进行反应，并且结果也很好。对于苯基对位和间位不同取代的硅烷原料，也可以实现高水平的对映诱导。相比之下，邻位取代的消旋硅烷的反应只能给出中等的对映选择性。此外，杂芳基和烯基取代的消旋硅烷同样给出了较好的结果。苄基取代的消旋硅烷也可以以中等的对映选择性兼容于反应条件。值得注意的是，硅烷原料的反应速率高度依赖于烯丙基基团的亲核性。反应可放大到克量级且产物易于转化成合成上有重要意义的单氢硅烷（图三）。

图三: 底物拓展（Picture from JACS）

         为了阐明所发现的DYKAT的基本反应机理，作者对烯丙基硅烷与异丙酚在标准反应条件下的反应进行了时间-历程研究，在反应过程中持续监测剩余硅烷和产物的对映纯度。有趣的是，IDPi催化剂能够从反应的起点开始几乎完全控制产物的对映选择性，而剩余的硅烷在整个反应过程中经历了缓慢的对映体富集，这表明了反应存在动力学拆分。同时，在IDPi催化下，分别用对映纯原料进行消旋化研究，在两种情况下都没有观察到消旋化，排除了DKR途径。此外，作者通过³¹P核磁共振分析研究了催化剂与消旋底物的作用。在催化剂被完全硅基化后，主要变成可相互转化的非对映体Cat-Si1和Cat-Si2。作者还分别研究了三种起始材料R–、S– 和rac– 的原料在标准条件下的反应，在三种情况下都得到了相同的产物，且结果相似，表明IDPi催化剂在很大程度上控制了立体选择性（图四）。

图四: 机理研究（Picture from JACS）

        在PBE-D3/def2-TZVP +CPCM（甲苯）理论水平上进行的计算研究表明，这两种对映体具有相似的结构和可忽略的能量差异（0.4千卡/摩尔）。为了解释相互转化的模式，作者对过渡态进行了摸索；结果表明存在一个五配位的硅物种，呈扭曲的三角双锥几何形状。

基于实验和计算结果，作者提出了IDPi催化的外消旋硅烷DYKAT的机理。首先，烯丙基硅烷的质子化/C-Si键裂解反应依次发生，产生活性硅催化剂物种Cat-Si1和Cat-Si2，由于催化剂活性部位的两个氧原子之间的硅基迁移，中间体发生差向异构化。然后，通过对Cat-Si2的亲核攻击生成产物S-对映体，而Cat-Si1与亲核试剂的反应比较慢，会缓慢转化成Cat-Si2从而得到产物（图五）。

图五: 计算研究和可能的反应机理（Picture from JACS）

总结：

Benjamin List课题组开发了一种以异丙酚为亲核试剂的外消旋烯丙基硅烷的有机催化DYKAT，构建了多种功能化的手性硅醚，并且可继续进行衍生化。 此外，作者阐明了IDPi催化剂引发的可能的差向异构化路线，并通过实验和理论研究合理化了所提出的机理。这项研究为硅手性化合物的合成提供了一条新策略，也将刺激含硅聚合物和材料科学以及药物化学的发展。

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