研究论文介绍

(+)-Mutilin的对映选择性全合成研究

本文作者:自由基先生

导读:

近日,北京大学罗佗平课题组在J. Am.Chem. Soc.中发表论文,报道一种全新的(+)-mutilin对映选择性全合成路线设计。这一全合成路线设计中的关键步骤主要涉及:通过Claisen重排策略构建6,9-双环骨架;通过跨环[2+2]光环加成以及开环反应步骤,完成5-6-8类螺桨烷骨架的构建;通过后期烷基化与还原步骤,最终完成(+)-mutilin的对映选择性全合成。

Total Synthesis of (+)-Mutilin: A Transannular [2+2] Cycloaddition/ Fragmentation Approach, H. Chen, Z. Li, P. Shao, H. Yuan, S. Chen, T. Luo, J. Am. Chem. Soc. 2022, ASAP. doi: 10.1021/jacs.2c06934.

正文:

目前,从头全合成 (de novo total synthesis)策略已经成功应用于pleuromutilin的全合成研究 (Figure 1, 1)[1][3]。由于(+)-pleuromutilin及其去酰基衍生物 (+)-mutilin (2)能够相互转化[4],同时,均具有较为独特的5-6-8 元环稠合的多重官能团化碳环骨架,因此备受有机合成化学家的广泛关注 (Figure S1) [3], [5][9]。这里,罗佗平研究团队报道一种全新的通过跨环[2+2]光环加成/碎片化策略进行的(+)-mutilin(2)对映选择性全合成路线设计。

首先,作者通过逆合成分析 (Figure 1)表明,这一全合成路线设计中的关键反应步骤主要涉及:烷基化/还原;Claisen重排;跨环[2+2]光环加成/碎片化;oxy-Michael加成/O-保护以及非对映选择性共轭加成/炔基化/异构化。关键的砌块与试剂主要涉及6、联烯酮7、烯酮9、烯基锂8以及TES-EBX 10

之后,作者首先进行Claisen重排前体18的构建 (Scheme 1)。

接下来,该小组通过砌块18,对于跨环[2+2]光环加成策略的可行性进行初步尝试。同时对于手性砌块22b形成时的反应机理进行深入研究 (Scheme 2)。

之后,该小组通过砌块18,最终完成(+)-Mutilin (2)的对映选择性全合成 (Scheme 3)。

总结:

北京大学罗佗平课题组成功设计出一种采用(R)-乳酸甲酯与α,β-不饱和酮9作为起始原料,通过18步的线性反应路线,最终完成 (+)-Mutilin (2)的对映选择性全合成。这一全合成路线设计中的关键步骤主要涉及:烷基化/还原;Claisen重排;跨环[2+2]光环加成/碎片化;oxy-Michael加成/O-保护以及非对映选择性共轭加成/炔基化/异构化。

参考文献:

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