研究论文介绍

(–)-Limaspermidine与(–)-Kopsinine的对映选择性全合成

本文作者:自由基先生

导读:

近日,AIMMS (Amsterdam Institute of Molecular and Life Sciences)的E. Ruijter课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文,报道一种全新的天然产物(–)-limaspermidine 与(–)-kopsinine的对映选择性全合成路线设计。这一全合成路线设计中的关键步骤主要涉及通过2-硝基苯磺酰胺官能团化的环己烯酮参与的分子内共轭加成-Truce–Smiles/E1cb串联反应。同时,研究发现,这一全新的串联反应策略同样能够应用于 (–)-kopsinilam以及kopsifoline生物碱分子的对映选择性全合成。

Enantioselective Total Synthesis of (–)-Limaspermidine and (–)-Kopsinine by a Nitroaryl Transfer Cascade Strategy, B. Horst, D. S. Verd, G. v. d. Heijden, E. Ruijter, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. doi: 10.1002/anie.202210592.

正文:

作为重要的MIA (Monoterpene indole alkaloid, Fig. 1)类天然产物,(+)-limaspermidine (属于MIA中的Aspidosperma类生物碱)与(–)-kopsinine (3, 属于MIA中的Kopsia类生物碱)。已经分别由植物A. rhombeosignatum[1]K. longiflora[2]中成功进行分离。同时,对于上述两种天然产物的全合成路线设计,已经有诸多的文献报道[3]-[7]

这里,受到通过硝基苯磺酰胺官能团化的色胺衍生的环己烯酮 5参与的分子内共轭加成-Truce–Smiles重排/E1cb串联反应[8]-[10]策略,构建四氢吲哚衍生物 10 (Scheme 1a)相关研究报道的启发,E. Ruijter团队设想,采用烯酮 11分子,能够有效地完成氮杂十氢化萘 12或开环砌块 13的构建 (Scheme 1b)。同时,作者设想,通过相应的手性烯酮砌块,能够有效地控制各类kopsiaaspidosperma类生物碱的绝对构型。

首先,作者选择关键的五环砌块14,并通过逆合成分析 (Scheme 2) 表明,上述天然产物全合成路线设计中的关键砌块与关键的反应步骤主要涉及:通过砌块 15的还原/缩合以及相应吲哚环中C3位置对于分子中氯乙酰胺结构单元的亲核进攻过程,构建上述天然产物分子中的B环与E环;采用钯催化剂促进的通过砌块18参与的对映选择性脱羧烯丙基化步骤,构建起具有全碳四级立体中心的砌块17;砌块17依次经历还原、硝基苯磺酰化以及Stork-Danheiser重排过程,形成砌块16。同时,通过逆合成分析进一步表明,1,3-环己二酮 19能够作为全合成路线设计中的起始原料。

接下来,该课题组首先通过起始原料1,3-环己二酮 19,进行串联反应前体16的构建 (Scheme 3)。

之后,作者对砌块16参与的硝基芳基迁移/酰化串联反应进行深入研究(Scheme 4, SI Table S2)。该小组发现,由于分子中酮羰基与硝基芳基之间的氢原子具有一定程度的酸性特征,因而预期的产物23与开环一级胺24之间存在相应的热力学平衡过程 (Scheme 4)。最终,作者通过这一全新的硝基芳基迁移/酰化串联反应步骤,顺利完成砌块25a的构建。

之后,作者进一步对上述串联策略中相应苯磺酰胺砌块的应用范围进行深入研究 (Scheme 5)。

最终,该小组进一步通过砌块25a完成(–)-limaspermidine (ent-2) 、(–)-kopsinine (3),以及tetrahydrokopsifoline D (33)的对映选择性全合成 (Scheme 6)。

总结:

AIMMS的E. Ruijter团队成功设计出一种全新的天然产物(–)-limaspermidine 与(–)-kopsinine以及(–)-kopsinilam的对映选择性全合成路线。这一全合成路线设计中通过一种通用砌块,顺利完成三种不同天然产物分子的构建,其关键步骤主要涉及区域选择性的硝基迁移串联反应。

参考文献:

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