研究论文介绍

Org. Lett.:钯催化的C-H键活化与双胺化串联反应方法学

本文作者:杉杉

导读

近日,常州大学的史一安课题组在Org. Lett.中发表论文,报道一种全新的通过钯催化剂参与的吲哚合成策略。这一全新的吲哚合成策略中,采用廉价易得的乙烯基溴作为起始原料,进而以良好的反应收率,顺利完成一系列吲哚分子的构建。同时,反应过程中可能涉及芳基C-H键活化以及通过环钯(II)中间体与二氮杂环丙酮 (diaziridinone)进行的双胺化过程。

Pd-Catalyzed Indole Synthesis via C-H Activation and Bisamination Sequence with Diaziridinone
J.Wang, X. Sun, D. Hu, Y. Shi, Org. Lett. ASAP doi: 10.1021/acs.orglett.1c02757.

正文

吲哚作为含氮杂环化合物中最为重要的结构单元,广泛存在于一系列生物活性分子、天然产物、药物、农药以及材料分子中 (Figure 1)。因此,设计全新的、更为高效的反应策略,完成各类吲哚分子构建的相关研究,一直以来备受广泛关注[1]。通常,文献报道中,通常采用各类有机含氮砌块参与的环化反应方法学,进而顺利完成一系列吲哚分子的构建。然而,通过C-H键胺化策略实现吲哚分子的制备,则有待进一步研究。

这里,受到本课题组前期对于二氮杂环丙酮与环钯(II)中间体作用,形成含氮杂环分子相关研究 (Scheme 1) [2][4]的启发,本文中,作者成功设计出一种通过廉价易得的乙烯基溴作为起始原料,进而以良好的反应收率,顺利完成一系列吲哚分子的构建 (Scheme 2)。

 

首先,作者采用8a与二叔丁基二氮杂环丙酮5作为模型底物,进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为:采用PdBr2作为催化剂,CyPPh2作为配体,Cs2CO3作为碱,同时加入催化量的KOPiv,1,4-二氧六环作为反应溶剂,反应温度为145 oC,最终获得100%收率的产物10a

在上述的最佳反应条件下,作者对各类乙烯基溴底物的应用范围进行考察 (Scheme 3)。研究表明,一系列苯环对位具有供电子与吸电子基团取代的苯乙烯基溴底物,均能较好地与上述的标准反应条件兼容,并获得相应的6-取代吲哚产物10a10j (63-88% 收率)。之后,作者发现,苯环间位具有不同基团取代的苯乙烯基溴底物,同样能够有效地参与上述的合成转化过程,进而能够区域专一性地获得相应5-取代吲哚产物10k10o (56-71% 收率)。然而,作者进一步发现,在苯环间位具有氰基与氯基团取代时,则获得两种相关的区域异构体,其中,主要产物为10p10q。同时,研究发现,上述的最佳反应条件对于苯环邻位取代的苯乙烯基溴底物,同样能够良好地兼容,并获得相应的吲哚产物10r10s。此外,该小组发现,与C-Br键中的碳原子直接相连的苯环中存在不同类型的基团取代时,同样能够顺利完成上述的成环过程,并以良好的反应收率,获得相应的2-芳基取代吲哚产物10t10y

之后,作者发现,通过上述策略获得的N-叔丁基吲哚产物能够通过后续的去除N-叔丁基以及叔丁基的重排过程,进一步转化为其它不同类型的吲哚化合物 (Scheme 4)。

同时,该小组进一步发现,通过上述的C-H键活化与双胺化串联反应策略获得的吲哚砌块,能够成功应用于一系列具有重要生物活性的吲哚分子的构建 (Scheme 5)。

接下来,基于本课题组前期的研究报道[2],作者提出一种合理的反应机理 (Scheme 6)。首先,通过Pd0L催化剂与乙烯基溴8a之间的氧化加成过程,形成乙烯基钯配合物13,之后,乙烯基钯配合物13经历后续的芳基C-H键的活化步骤,形成环钯(II)中间体9a,再通过二叔丁基二氮杂环丙酮5与环钯(II)中间体9a进一步的氧化加成过程,获得环钯(IV)中间体7a。最终,通过中间体7a后续的β-N消除 (产生异氰酸叔丁酯副产物)以及还原消除过程,获得相应的吲哚产物 10a

总结

常州大学的史一安课题组报道一种通过钯催化C-H键活化与双胺化串联的反应策略,并选择廉价易得的乙烯基溴与二氮杂环丙酮作为起始原料,进而成功完成一系列芳基取代的吲哚衍生物的构建。这一全新的合成转化策略具有良好的反应收率,并且,能够有效地应用于一系列生物活性的吲哚分子及其类似物的制备。

参考文献

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(b) L. Fan, J. Hao, J. Yu, X. Ma, J. Liu, X. Luan, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 6698. doi: 10.1021/jacs.0c00403.

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