本文作者：杉杉
导读
本文主要报道一种绿色环保合成氨基甲酸酯化合物的策略，涉及电催化CO2、胺和N-烯基磺酰胺的三组分串联反应。同时，该反应通过电氧化实现惰性二氧化碳参与三组分反应。此外，药理活性研究表明，氨基甲酸酯类化合物具有更好的抗肿瘤活性。其中，桂林电子科技大学梁英和广西师范大学唐海涛为共同通讯作者。
Electrochemical-mediated fixation of CO2: three-component synthesis of carbamate compounds from CO2, amines and Nalkenylsulfonamides
Chunlan Song, Kun Liu, Ting-Kai Xiong, Xue-Qi Zhou, Min Zhang, Hai-Tao Tang*, Ying-Ming Panb and Ying Liang*
Green Chem. ASAP DOI: 10.1039/D1GC00949D
正文
二氧化碳广泛存在于自然界中，可作为有机合成中的碳源，具有成本低且易得等特点。同时，二氧化碳具有高热力学和动力学稳定性以及低反应性，若将其用于反应的底物则具挑战性。目前，通过二氧化碳还原反应可合成一系列具有价值的燃料或化合物，如一氧化碳、甲酸、甲醇、甲烷、乙烯等。同时，在有机合成中，二氧化碳可作为亲电子试剂与碳、氮或氧亲核试剂反应，从而构建新的C-C、C-N或C-O键（Fig. 1）。
氨基甲酸酯是天然产物和药物的重要中间体。通常，在高压条件下CO2和胺形成氨基甲酸酯阴离子，随后在过渡金属催化或光催化下与另一种组分发生偶联反应（Scheme 1a）。最近，Yu等[1]报道了铜催化CO2与吲哚或呋喃的三氟甲基化去芳构化反应（Scheme 1b）。Jiang等[2]也报道了各种氨基甲酸酯化合物的合成，如光催化α-芳基重氮酯、胺和CO2的偶联反应[3]。烯烃的双官能化反应，如烯烃的双胺化反应，可以在产物中引入多个特定的氨基。当使用炔丙基胺或邻氨基苯乙烯作为底物时，很可能发生烯烃的直接双胺化反应。因此，若想将这些底物与二氧化碳直接反应以合成氨基甲酸酯，则具有挑战性。为了实现此类反应，作者设想，是否可通过电化学的方法，使N-烯基磺酰胺在阳极被氧化成亲电子中间体，该中间体可以与氨基甲酸酯阴离子反应，从而合成氨基甲酸酯化合物。
首先，作者以N-(2-乙烯基苯基)甲苯磺酰胺1a、吡咯烷2a和CO2作为模型底物，进行相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以铂电极为阴极和阳极，NH4I为电解质，电流密度为25 mA cm-2，MeCN为溶剂，可在无隔膜电解槽中-10 °C下反应，即可获得77%收率的目标产物3aa。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。反应结果表明，各种取代的伯胺、仲胺底物，均可顺利反应，获得相应的产物3aa–3ak，收率为47-77%。同时，该反应成功地获得了两种氨基酯产物3al和3am。此外，N-(2-乙烯基苯基)磺酰胺底物中的磺酰基具有不同取代时，均以高收率获得产物3ba–3da。同时，N-(2-乙烯基苯基)磺酰胺底物中芳基取代，不受电子效应的影响，均可获得产物3ea–3ja。
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 3）。首先，将碘和1a于乙腈中反应，形成碘化中间体5（LC-MS检测），再加入吡咯烷2a和通入CO2，从而获得16％收率的3aa。同时，在碘催化下，1a、吡咯烷2a和CO2也可获得19%收率的3aa。其次，当在反应体系中加入氧化剂TBHP，仅检测到微量的产物3aa。这些结果表明，电流和碘对于反应至关重要。
根据上述的实验结果，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）。NH4I在恒定电流电解条件下充当电解质和催化剂。首先，由于碘化物的促进，底物1可生成碘鎓中间体4，并且碘化物在阳极被氧化为碘分子。其次，碘鎓中间体4经分子内环化反应生成碘代中间体5。随后，碘代中间体5再与氨基甲酸酯阴离子6反应，从而得到最终产物3。
此外，作者还对药理活性进行了研究（Table 2）。通过MTT测定法筛选化合物的抗肿瘤活性。同时，选择了四个肿瘤细胞系（HeLa，T-24，MGC-803和HepG-2）。研究结果表明，与化合物7和化合物8相比，氨基甲酸酯化合物3am具有相对更好的抗肿瘤活性。
总结
本文主要报道一种基于电催化CO2、胺和N-(2-乙烯基苯基)-磺酰胺的三组分串联反应，可合成一系列氨基甲酸酯化合物。同时，与金属催化策略相比，电催化更具绿色环保性。值得注意的是，NH4I在恒定电流电解条件下同时充当电解质和催化剂。此外，低温的反应条件可抑制胺的竞争性副反应。
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