研究论文介绍

Angew:三/四邻位取代的苯并噻吩或苯并呋喃轴手性化合物的不对称合成

本文作者:Summer

导读

近日,中国科学院大学叶松研究员和张春林研究员共同发展了利用NHC催化从头开始合成策略高对映选择性得到三/四邻位取代的苯并噻吩或苯并呋喃轴手性化合物的报道。相关研究成果发表于Enantioselective Synthesis of Axially Chiral Benzothiophene/Benzofuran-Fused Biaryls via N-Heterocyclic Carbene Catalyzed Arene Formation

Chun-Lin Zhang,* Yuan-Yuan Gao, Hai-Ying Wang, Bang-An Zhou, Song Ye*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP. DOI: 10.1002/anie.202103415.

正文

轴手性化合物广泛存在于天然产物和具有药理活性的化合物中,同时,它们还可作为催化剂和配体用于不对称合成中,因此发展新的合成轴手性化合物的方法仍然具有重要意义。此外,NHC催化作为合成手性化合物最有效的催化剂之一,关于NHC催化合成非手性苯化合物的报道已经较成熟(Scheme 1a)。而利用NHC催化从头开始合成策略将简单的芳环转化为轴手性化合物的报道相对较少,且合成产物均为三邻位取代轴手性化合物[1-2](Scheme 1b),而关于NHC催化合成四邻位取代轴手性化合物的报道仍然面临巨大挑战。基于上述背景研究,中国科学院大学叶松研究员和张春林研究员共同报道了NHC催化2-苄基苯并噻吩或苯并呋喃-3-甲醛和烯醛的环加成反应,能以高对映选择性得到三/四邻位取代的苯并噻吩或苯并呋喃轴手性化合物(Scheme 1c)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者以烯醛1a和2-苄基苯并噻吩-3-甲醛2a为模板底物,通过对催化剂、氧化剂以及溶剂等条件进行筛选,确定最优条件为:以10 mol% A为NHC催化剂,1.2 equiv DQ为氧化剂,1.5 equiv DBU为碱,3.5 equiv DDQ为二次氧化剂,DCE为溶剂,底物在-10 °C条件下反应,能以70%的收率、94%的对映选择性得到轴手性产物3a

在最优反应条件下,作者考察了各种取代的烯醛和2-苄基苯并噻吩-3-甲醛对反应的影响。各种吸电子和给电子取代的烯醛以及各种邻位取代、2,4-或2,5-双取代的2-苄基苯并噻吩-3-甲醛均能较好的适应反应条件,能以中等至良好的收率和优秀的对映选择性得到相应产物(Table 1)。同时,在最优反应条件下,作者得到了一系列高对映选择性的四邻位取代苯并噻吩轴手性化合物(Table 2)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

紧接着,作者对2-苄基苯并呋喃-3-甲醛的底物范围进行了考察(Table 3)。2-(2-溴苄基)苯并呋喃-3-乙醛与各种γ-芳基烯醛反应良好,能以良好的收率和对映选择性得到相应苯并呋喃轴手性化合物。其中,邻氯取代的2-苄基苯并呋喃-3-甲醛只能以中等的收率和良好的对映选择性得到相应产物。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

在最优反应条件下,作者进行了扩大化反应(Scheme 2a)。该反应仍能以优秀的收率得到轴手性化合物3t3v3w。紧接着,作者进行了一系列衍生反应。Pd/Cu催化作用下,2-碘联芳基轴手性化合物3t与乙炔基苯能发生交叉偶联反应,能以92%的收率和94%的对映选择性得到2-苯基乙炔基联芳基轴手性化合物7(Scheme 2b)。3v的硝基可被还原,生成2-氨基联芳基轴手性化合物8。化合物8能分别与3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯和3,5-双(三氟甲基)苯基异氰酸酯反应,生成相应的轴手性硫脲和尿素催化剂(Scheme 2c)。此外,化合物3w可在HSiCl3作用下转化为手性膦配体11(Scheme 2d)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

总结

中国科学院大学叶松研究员和张春林研究员共同报道了NHC催化2-苄基苯并噻吩或苯并呋喃-3-甲醛和烯醛的环加成反应,能以高对映选择性得到三/四邻位取代的苯并噻吩或苯并呋喃轴手性化合物。

参考文献

  1. Candish, A. Levens, D. W. Lupton,Chem. Sci. 2015, 6, 2366-2370. DOI: 10.1039/C4SC03726J
  2. Xu, W. Li, S. Zhu, T. Zhu, Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 17625-17630; Angew. Chem. 2019, 131, 17789–17794. DOI: 10.1002/anie.201910049

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