研究论文介绍

厦门大学徐海超课题组Angew: 电化学实现苄基定点C-H胺化

本文作者:杉杉

导读

C-H/N-H的交叉偶联反应,是一类合成胺类化合物的理想策略,但需牺牲化学氧化剂,并难以控制区域和化学选择性。近日,厦门大学徐海超课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文,报道了一种选择性的电化学胺化反应,无需外部氧化剂或金属催化剂,即可实现苄基的C-H键转变为C-N键,并且仅产生H2为副产物。该反应涉及苄基C-H键进行阳极裂解以形成碳正离子中间体,再与胺亲核试剂反应,从而形成C-N键的过程。此外,使用HFIP作为助溶剂对于反应至关重要,其可调节烷基苯底物和胺化产物的氧化电位,从而避免后者的过度氧化。

Site-Selective Electrochemical Benzylic C-H Amination

Zhong-Wei Hou, Ding-Jin Liu, Peng Xiong, Xiao-Li Lai, Jinshuai Song, and Hai-Chao Xu*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202013478

正文

胺类化合物广泛存各类药物中,高效构建C-N键的方法的开发一直备受关注。近年来,C(sp3)-H胺化已成为一种直接构建C-N键的高效方法。先前报道的C(sp3)-H胺化反应通常涉及过渡金属催化的氮烯(nitrene)插入[1]或光化学促进氢原子转移(HAT)[2-3](Scheme 1a)。虽然已实现苄基C-H胺基化反应,但需进一步开发以解决位点和化学选择性问题,并避免使用化学氧化剂(如高价碘试剂)。

通过制氢(H2 evolution)进行脱氢交叉偶联是形成C-C和C-X(X =杂原子)键的理想策略,但分子间苄基C-H/N-H偶联仍然难以捉摸。同时,有机电化学(通过底物阳极氧化和阴极质子还原并释放H2的过程)也是进行脱氢交叉偶联有效的手段。然而,由于底物和产物之间的电位接近,胺产物易发生过氧化,因此电化学苄基C(sp3)-H胺化反应具有挑战性。此外,在碳阳离子介导的光化学脱氢功能化反应中,苄基胺化反应的效率远低于类似烷氧基化反应。为避免产物的过氧化,Yoshida课题组[4]在无隔膜电解槽中与硫亚胺形成C-N键,然后用碘化物进行化学还原(Scheme 1b)。基于对电化学构建C-N键的持续研究,在此,厦门大学徐海超课题报道了通过电化学C-H/N-H交叉偶联实现苄基C-H胺化反应(Scheme 1c)。该方法无需使用金属催化剂和氧化剂,并且对苄基官能化具有出色的位点选择性。

首先,作者以乙基联苯1和甲苯磺酰胺2作为模型底物,进行了相关胺化反应条件的筛选(Table 1)。反应的最佳条件为,使用恒定电流(7.5 mA)并配有网状玻璃碳(RVC)阳极和铂板阴极的无隔膜电解槽,以nBu4NBF4为电解质,在HFIP/DCE (1:2)的混合溶剂中室温反应,即可获得82%收率的目标产物3

在获得上述最佳反应条件后,作者固定TsNH2,对苄基底物进行了扩展(Scheme 2)。在苄基底物中苯的对位上含有OMe,卤素或溴化苯基以及邻位上含有Br时,均可获得相应的产物410。然而,对位上含有乙酰基时,未获得目标产物11。同时,具有较长侧链的烷基苯(1214)和二苯甲烷(15)均可与体系兼容。对于具有相同(1620)或不同电子特性(2122)的多个苄基位置的底物,获得了单胺化产物。此外,C-H胺基化也表现出明显的优势,即苄基位阻较小(2427),并且在非苄基位置上没有发生胺化反应。

随后,作者对不同的苯磺酰胺底物进行了相关的扩展(Scheme 3)。苯磺酰胺中苯环的对位含有H,Et,tBu,CF3,卤素以及在邻位含有Me时,均与体系相容,从而获得相应的产物2835。值得注意的是,磺酰胺药物Celebrex可以很容易地与脱氢松香酸甲酯(dehydroabietic acid methyl ester)偶联形成胺化产物(36),产率为88%。显然,在脱氢松香酸甲酯的苄基亚甲基上发生了选择性的C-H胺化反应,而没有选择Celebrex的苄基Me基团。此外,其他的氮亲核试剂,如N-甲基甲苯磺酰胺(37),甲磺酰胺(3839),磺酰胺(4044)和吡唑(45),均可实现此类反应。值得注意的是,1中的苄基C-H还可以用氧亲核试剂(如乙酸盐(46),乙二醇(47)或HFIP(48))进行功能化。

同时,通过产物336的克级实验,进一步证明了反应的实用性(Figure 1)。

为了进一步了解反应的机理,作者进行了相关的循环伏安法(CV)实验以及对照实验(Scheme 4)。首先,通过循环伏安图可知(Scheme 4a, left),乙基苯的氧化电势低于4和TsNH2。尽管乙基苯和4之间的氧化电位差异很小,但在DCE/HFIP中进行电解过程中仍能有效区分,而在MeCN中却不行(Scheme 4a, right)。由于两种化合物的氧化电位仅相隔0.03 V,因此,HFIP对于反应至关重要,归功于其可稳定自由基阳离子中间体,并且允许底物氧化并防止产物过氧化。其次,在1-d2反应中未发生D/H交换,表明C-H键存在不可逆地裂解(Scheme 4b)。而在分子间和分子内竞争实验(Scheme 4c)中观察到了主要的氘动力学同位素效应(KIE)(Scheme 4c)。以前已经报道过类似的KIE用于电化学苄基C-H氧化反应[5],观察到产物决定C-H裂解的主要KIE与实验观察一致,即反应动力学对苄基C-H键的空间和电子性质敏感。

根据上述的实验,作者提出了一种可能的反应机理(Scheme 4d)。苄基化合物49的阳极氧化产生自由基阳离子50,该阳离子失去苄基质子形成碳自由基51。紧接着,51进一步单电子转移(SET)氧化为碳正离子52,再进行亲核捕获,从而得到胺化产物53。此外,在阴极处,质子经过阴极还原生成H2,从而消除了对牺牲化学氧化剂的需求。

总结

厦门大学徐海超课题组报道了一种电化学促进的分子间C-H/N-H交叉偶联反应,该反应在温和的条件下通过H2释放而进行,无需使用过渡金属催化剂或化学氧化剂。同时,该方法不仅可高效地合成苄胺化合物,而且也与其他类型氧亲核试剂具有相容性。

 

参考文献

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[5] E. Baciocchi, L. Eberson, C. Rol, J. Org. Chem. 1982, 47, 5106-5110.

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