研究论文介绍

华东理工大学药学院邓卫平教授课题组Angew: Pd-TMM催化不对称[4+3]环加成反应合成苯并呋喃[3,2-b]氮杂䓬骨架

本文作者:杉杉

导读

近日,华东理工大学药学院邓卫平教授课题组在Angew发表论文,报道了钯催化下三甲基乙烯甲烷(TMM)与苯并呋喃衍生的氮杂二烯化合物的不对称[4+3]环加成反应,合成苯并呋喃氮杂䓬衍生物,具有出色的区域选择性、立体选择性(dr>20:1,ee>99%)。此反应代表第一个Pd-TMM不对称[4+3]环化反应,同时也为手性氮杂䓬衍生物的合成提供一种有效的方法。

Palladium‐Catalyzed Asymmetric [4 + 3] Cyclization of Trimethylenemethane: Regio‐, Diastereo‐, and Enantioselective Construction of Benzofuro[3,2‐b]azepine Skeletons

Yang-Zi Liu,  Zhongao Wang, Zesheng Huang, Xing Zheng, Wu-Lin Yang, Wei-Ping Deng*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.201909158

正文

Pd-TMM环加成反应,作为合成环状天然产物的有效方案。自1979年Trost’s提出此方案以来,Pd-TMM与2π亲偶极体催化不对称[3+2]环加成反应,合成五元环骨架(如环戊烷、四氢呋喃和吡咯烷等)已被大量报道(Scheme 1)。此外,Hayashi和Trost还成功地将三原子的亲偶极体(硝酮和卓酮)与Pd-TMM进行不对称[3+3]/[6+3]环化反应,合成具有高度立体选择性的六元1,2-恶嗪和桥环己酮衍生物。据作者所知,由于不利的熵因子和跨环相互作用,七元环Pd-TMM催化不对称[4+3]环加成反应尚待研究。因此,利用具有四原子亲偶极体与Pd-TMM的不对称[4+3]环加成仍具有挑战。

此外,手性氮杂䓬(七元氮杂环)作为天然产物及药物基本骨架,而通过简便的方法一步合成具有高对映体选择性的手性产品,一直作为重要的研究领域。在可行的方法中,由于[4+3]环化具有较高的原子经济性,但仅有少量文献报道。然而,考虑到生物活性的手性氮杂䓬的结构多样性,开发新型催化不对称[4+3]环加成反应仍然很重要。

为了实现上述目标,作者设想,通过氮杂二烯(芳构化作用促使1,4-偶极共振结构RS I,充当4π成分)与Pd-TMM发生不对称[4+3]环加成反应,合成苯并呋喃氮杂䓬衍生物(Scheme 2)。在这种情况下应考虑两个问题,(1)亚胺或烯烃[3+2]环加成的竞争性导致区域选择性,(2)反应性和非对映或对映选择性之间的折中关系。为解决这些挑战,作者在此报告了,钯催化苯并呋喃衍生的氮杂二氮烯与TMM供体的不对称[4+3]环加成反应,构建了多种具有高非对映选择性和对映选择性的苯并呋喃[3,2-b]氮杂䓬骨架。该反应不仅代表了Pd-TMM催化不对称[4+3]环加成反应的第一个例子,同时还提供了一种合成手性稠合氮杂䓬的有效方法。

首先,作者以Pd2(dba)3为催化剂,L1为配体,在35 oC甲苯溶液中,研究了氨基-TMM供体1a与苯并呋喃衍生的氮杂二烯2a的反应(Table 1)。反应结果与预期一致,获得95%收率的顺式3aa,具有出色的非对映选择性(dr>20:1)和对映选择性(ee=96%),而没有任何[3+2]环化产物的生成。而在筛选其它手性膦配体时,作者发现,在氮原子上具有不同取代基的亚磷酰胺配体时,对映选择性受到影响。使用L2L4配体无法获得更好的结果,二膦配体L5L6无法进行[4+3]环加成反应。此外,将反应温度降低至25℃时,可进一步提高对映选择性。

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对底物进行了扩展。首先,作者对底物苯并呋喃衍生的氮杂二烯2与氨基-TMM供体1a进行了反应研究(Table 2)。实验结果表明,苯并呋喃衍生的氮杂二烯2上R1基团不受电子效应影响,均与与氨基-TMM供体1a顺利反应,获得高收率、高非对映体选择性和高对映体选择性的3aa3ao。同时,烷基取代2p也适用于该反应(entry 16)。此外,苯并呋喃衍生的氮杂二烯2上R2基团也不受电子效应影响,同样获得选择性高的3aq3av(entries 17-22)。通过R3上取代基的改变,作者发现,磺酰基对高反应性起着至关重要的作用(entries 23-24)。

随后,作者对氰基-TMM供体1b继续进行了反应研究(Table 3)。通过相关条件优化后,作者发现,使用带有甲磺酰基的苯并呋喃衍生的氮杂二烯4a,在-30℃氮气保护下,使用Pd2(dba)3/L16配体,获得高收率、高非对映体选择性和高对映体选择性的苯并呋喃[3,2-b]氮杂䓬6ba,且为反式构型。芳基环R1上基团不受电子效应影响,均能获得高收率、高非对映选择性、高的对映选择性苯并呋喃[3,2-b]氮杂䓬衍生物(entries 1-13)。此外,苯并呋喃衍生的氮杂二烯2上R2基团也不受电子效应影响,同样获得选择性高的6bn6bq(entries 14-17)。

克级反应进一步证明了此方案的合成实用性,而在克级实验中,作者发现,可进一步降低催化剂的摩尔量,以96%的收率得到3aa(dr>20:1,ee=97%)(Scheme 3a)。随后,作者对合成的产物进行进一步应用,在40℃的THF中,可通过HCl去除二苯基甲胺的保护基,在120℃的氢溴酸和苯酚的条件下,可去除4-甲苯磺酰基,生成相应的手性氨基苯并呋喃[3,2-b]氮杂䓬7。(Scheme 3b)。

总结

华东理工大学药学院邓卫平教授课题组建立了高效的Pd-TMM与苯并呋喃衍生的氮杂二烯不对称[4+3]环化反应,以优异的收率、高非对映选择性和高对映选择性,获得手性苯并呋喃[3,2-b]氮杂䓬衍生物。值得注意的是,在此过程中,使用1a1b两种不同TMM供体,获得相反的构型的产物。最重要的是,此反应代表第一个Pd-TMM不对称[4+3]环化反应,同时也为手性氮杂䓬衍生物的合成提供一种有效的方法。

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