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一窥日本化学制品审查与制造管理相关法律—《化审法》的审批申请与测试有多磨人

译自Chem-Station网站日本版 原文链接:「化学物質の審査及び製造等の規制に関する法律(化審法)」の申請と試験の大変さ

翻译:炸鸡

笔者作为从事化学原料生产这一行业的一员,拥有30多年的新型材料开发经验,对化学原料生产这一行业所涉及的各部法律也算是轻车熟路了。

从事化学生产必须要遵守许多的法律法规。随便一举便有《化学物质审查及制造法》(简称化审法)  《劳动安全卫生法》《毒物与有害物质管控法》《消防法》《化管法》《水质污染防止法》《大气污染防止法》《土壤污染对策法》等多部法律。

除以上列举的这么多部法律以外,还有《食品卫生法》《药事法》以及《农药管理法》等其他法律同样一起约束并管理化学原料的生产。

其中最为繁琐的当属负责审查化学物质及规范化学物质生产的《化学物质审查及制造相关管理法》(下文简称化审法)了。如果要生产或销售新的化合物的话,就必须要获得这部法律的批准,申请费将耗资数千万日元,昂贵到对日本化学企业来说不得不将它计入预算内。

化审法主要归纳了审查新化学物质时所用到的测试方法。

化审法的立法初衷

化审法于1973年制定,立法初衷是为解决由PCB(多氯联苯polychlorinated biphenyl)造成的环境污染问题。关于立法目的,在化审法的第一章第一条就有说明,引用如下:

本法的立法目的在于:为防止损害人体健康或阻碍动植物生长发育的化学物质造成环境的污染,特设立在新型化学物质生产或输入前对其化学性质等进行严格审查的制度,并依据其化学性质对其制造输入使用等方面加以管制。

经济产业省:对化学物质的审查以及制造的管制相关的法律(PDF

1925年日本已经制定出有毒物质及有害物质管制法,用于管控短期内毒性较强的有害化学物质,之后,为填补有毒有害物质管制法在管理环境污染上的不足,便制定出相关的化审法。

化审法中,制定了以下三项法律。

·       新型化学物质的事前审查

·       上市后的化学物质的后续的管理措施

 

在与化学物质的性质等(分解性、蓄积性、毒性、在环境中的残留状况)相适应的限制和措施中,本文将围绕最初提出的“新型化学物质的事前审查”进行详细阐述。

 

新型化学物质的申报

新型化学物质的制造和输入前需要对其进行危险性评估测试,而后向厚生劳动省提出申请(年产量或年输入量不足1吨的化学物质可以免于做危险性评估直接向厚生劳动省提出申请)。

对新型化学物质的危险性评估主要分为以下3个标准:

·       难分解性

·       浓缩性

·       长期毒性

 

根据待测化学物质释放到环境中,根据其是否容易被分解,是否在动植物体内蓄积,是否具有长期毒性等三方面对其危险性进行评估。

 

危险性的评估

依据提出申请时提交的危险性测试结果,将化学物质按危险性分为以下几级。

越处于表格的上端代表化学物质的危险性越高,管制措施也越严格。

其中,危险性最高的“第一种特定化学物质”具有难分解,高累积性,长期毒性等性质,几乎(除特别需要)不允许制造与输入。

位于第二位的“监视化学物质”具有难分解性,高累积性,但是是否具有长期毒性不明确。申请时必须说明详细用途,制造输入后要进行严格地管控。

“第一种特定化学物质”“监视化学物质”以外的物质归类为“一般化学物质”。根据“一般化学物质”的危险性从高到低依次分为“第二种化学物质”,“优先评价物质”“特定一般化学物质(2017年新设立)”以及其他,等级越高管控越严格。

新型化学物质的申请需要归类到上述的某一类后,才允许进行制造或输入。

科研用试剂不需要申请,如果科研用试剂也被管控的话,那么研究就没法进行了。

申请化审法需要的测试

为新型化学物质向《化审法》申请批准时,必须提交该化学物质的有害性测试结果。有害性的测试主要分为4大类。

·       分解性试验

·       富集性试验

·       毒性试验

·       生物影响试验

 

下面分别对每一种测试做简要的说明。

 

分解性试验

 

该试验是测试被测化学物质是否能够在环境中被分解。

具体的实验操作为:在25℃下将被测物质与活性污泥混合在一起,经过28小时后,通过对残留物质分析(HPLC)求得分解被测物质所需要的氧气量。活性污泥的调节(选择从全国10多个地方采集并混合而成的污泥,对污泥中的微生物培养的方法调节污泥的pH值)有详细的规定,也有详细的测验标准比如活性污泥对苯胺的分解率不能比标准值高否则不能作为测试用淤泥。

如果该化学物质为可以完全氧化分解至CO2H2O的物质,那么就可以认定为易分解性物质,后续的有害性测试可以免做,但遗憾的是能达到这样分解条件的化合物少之又少。

大多数时候对于不能轻易分解的化合物,会拿来继续做下一项有害性试验,但在分解性试验中产生的分解性生成物应如何进行处理?如果产生的分解生成物并不是化审法已登录的物质,那么就必须对分解物进行额外的有害性试验,这听起来颇为麻烦。

富集性试验

 

累积性试验是判断被测化学物质流入到江河海川内是否会在鱼体内累计。如果化合物在鱼体内累积,那么食物链上游的动物(包括人类)的健康安全都会受到威胁。

累积性试验有浓缩性试验和分配系数测定试验两种方法

富集性试验1:累积性试验

测试是通过将测试物质溶解在有鲤鱼和青鳉鱼等鱼类的水槽中(溶解浓度比物质在水中的溶解度稍低),在28-60天内监测鱼体中的物质浓度。当鱼体内浓度达到饱和或测试时间到60天,测试终止时,通过BCF(生物累积系数)值确定该物质的累积性高低,BCF值由下列公式算出:

BCFCfss(水体鱼体浓度稳定不变时的鱼体内物质的浓度)/Cwss(水体鱼体浓度稳定不变时水中的物质的浓度)

·       BCF>5000 累积性高

·       1000<BCF<5000 需要进一步具体界定

·       1000>BCF 累积性低

 

富集性试验2:分配系数测定试验

分配系数测定试验比累积性试验更为简便易行,用正辛醇代替鱼脂肪,测定化学物质水和正辛醇之间的分配系数。当分配系数Pow的对数log Pow小于3.5时,表明该化学物质富集性不高,可免于做累积性测试。

 

分配系数测定试验比累积性试验的成本更为低廉且耗时短,如果根据分子结构预测的log Pow值低于3.5,则需要对该化合物做相关的分配系数测试;如果高于3.5,则需要做累积性试验。根据化合物在水中的溶解度和分子结构推断出Pow不是难事,自己简单做个小试验就可以测定出Pow值,再根据log Pow值是低于3.5还是高于3.5,决定是做累积性试验还是分配系数测定试验。

 

长期毒性试验

 

长期毒性试验主要涉及Ames试验,染色体异常试验,重复剂量毒理学试验试验这三种类型的测试。

长期毒性试验1Ames试验

Ames试验用来调查待测化学物质是否对生物的变异有影响。化审法规定的变异菌株主要涉及如下五类:

·        沙门氏菌 (Salmonella Typhimurium)TA100TA98TA1535TA1537

·       大肠杆菌 (Escherichia coli)WP2uvrA

 

长期毒性试验2:染色体异常试验

染色体异常试验是将待测化学物质加入到培养细胞中,经过1.5个细胞周期后,观察培养细胞里的染色体的形状是否出现异常,进而判断染色体是否发生变异。

长期毒性试验3:重复剂量毒理学试验

对大鼠持续投喂待测化学物质达28天,观察大鼠的外观,采集死亡率,体重,进食量与进水量,血液检查等各项指标,得出该化学物质是否具有一般毒性的结论。重复剂量毒理学试验最好的结果是无毒结论。

生物体系影响试验

 

生物体系影响试验是用来判定待测化学物质对生物体系产生何种影响的试验。

改变待测化学物质的浓度,并观察其对水中藻类甲壳类(大型溞)鱼类(红青鳉),底生生物(摇蚊)的影响。这种影响可以采用上述生物过半数无法正常生存(生长抑制、运动障碍、致死率)时对应的浓度值作为判断指标。

什么时候申请化审法

化审法的测试费用昂贵,耗时长,导致难以决定申请时间点。如果过早申请,产品最后会因为种种原因而无法商品化,竹篮打水一场空,白白浪费检查费用;如果太晚申请,则会错过商机。

特别是近年来商品从提案到商业化的周期很短,申请时间点让人十分难以决定。依据市场行情掐准时间,从而挑选到合适的申请时间点,这样的要求已经给许多人带来了巨大的压力。

 

*由于上述法律条文可能会在后续作出修改,因此请务必查阅最新的相关信息。

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