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Angew. Chem., Int. Ed. NHC催化不对称氢氟化

本次介绍的论文使用手性N-杂环卡宾(NHC)作为催化剂实现了α,β-不饱和醛的不对称氢氟化反应。利用该方法可以一步合成具有两个相邻不对称中心的氟化合物。

不对称氢氟化和NHC催化剂

含氟化合物由于其通常表现出的高代谢稳定性与膜渗透性,因此是常常在医药,农药小分子化合物中出现的重要的化合物群,所以高效的氟原子导入方法学的开发一直是一个比较热门的研究方向。

其中,以常用的化学原料烯烃为原料的直接不对称氢氟化反应,其应用性就显得更加显著。然而,通过烯烃的氢氟化来构建连续两个手性中心,要同时实现化学/位置/立体选择性的控制,因此难度非常大,论文报道也比较少。

MacMillan等人、使用两种手性胺催化剂,以高对映/非对映选择性实现对α,β-不饱和醛的形式上的HF加成反应(Figure 1A)[1]。由手性胺催化剂产生的亚胺和烯胺形成连续催化循环能够在α和β位置进行立体选择性双官能化。

另一方面Scheidt等人、使用NHC有机催化剂、通过生成烯醇化物中间体,最终实现烯醛的β-不对称氢化(Figure 1B)[2]。另外、Sun、Wang等人、通过从脂肪醛和NHC催化剂产生的酰基嗪中间体与亲电氟化剂反应实现α-不对称氟化(Figure 1C)[3]

这次,北京大学深圳分校的黄湧教授通过连续进行由烯醛和手性NHC催化剂1产生的均聚物中间体的β-加氢,然后从酰基偶氮中间体进行α-氟化,一步到位。 实现了不对称氢氟化反应(Figure 1D)。值得注意的是,当使用β,β-二取代的烯醛时,反应以高对映和非对映选择性进行。

Figure 1. 不对称氢氟化和NHC催化剂

Enantio- and Diastereoselective Hydrofluorination of Enals by N-Heterocyclic Carbene Catalysis”

Wang, L.; Jiang, X.; Chen, J.; Huang, Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 7410.

DOI: 10.1002/anie.201902989

论文作者介绍

Yong Huang

履历:
1993–1997 B.S.,Peking University, Department of Chemistry (Xiulin Ye)
1997–2002 M.S., Ph.D.,The University of Chicago (Viresh H. Rawal)
2002–2004 Postdoctoral Scholar, California Institute of Technology (David W. C. MacMillan)
2004–2009 Merck & Co., Senior Research Scientist
2009–present Principle Investigator, Peking University, Shenzhen Graduate School

研究内容: 过渡金属以及有机催化剂催化的新反应开发

论文概要

作者们的该工作设想如下图所示(Figure 2A)。手性NHC催化剂与烯醛生成的homo enolate等价体Iβ位的发生立体选择性的质子化、生成AcylazoliumII。然后再碱性条件下,由II生成的烯醇III发生亲电氟化得到AcylazoliumIV。最后通过醇进行IV酯化得到产物α-氟酯。

以该催化循环为导向、黄湧教授课题组将各种烯醛在非极性溶剂中,将手性NHC催化剂4与Selectfluor®与二级醇、质子化移动剂(羧酸盐)存在下进行反应,得到了期待的手性氢氟化(Figure 2B)。尽管β-单取代的烯醛和β,β-二取代的烯醛的最佳条件不同,例如,在β,β-二取代的烯醛的反应中,通过加入奎宁环和1-AdCO2H/TFA作为质子转移剂得到了高产率的产物。  有关β-单取代烯醛反应的详细信息,请参阅文章。

作者担心的本反应的副反应有①催化循环中的中间体Iβ位氟化、②III的酯化竞争。对于问题①,作者通过使用Selectfluor®与非极性溶剂下的难溶性解决了该问题。对于问题②、使用位阻较大的二级醇有效地抑制了竞争副反应。据说质子转移剂具有促进刚开始β-位的立体选择性质子化的作用[4]

该反应适用于各种β,β-二取代的烯醛(Figure 2C)。β-芳基上的取代基可以是氢原子(4a)、也可以是卤素或者三氟甲基等吸电子基团(4b, 4e)。另外、β位也可以是一些杂环(4c, 4d)。另外、另外如底物4e、与含有高反应的卤代长链烷烃的底物也能有效进行反应(4f)。

Figure2. (A)推定的反应机理、(B)最佳反应条件、(C)底物适用范围

 

综上所述,作者使用NHC作为催化剂开发了烯醛的不对称氢氟化反应。 由于底物的通用性高并且反应在温和条件下进行,因此可以预期用于late-stage functionalization。

参考文献

  1. Huang, Y.; Walji, A. M.; Larsen, C. H.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15051. DOI: 10.1021/ja055545d
  2. Wang, M. H.; Cohen, D. T.; Schwamb, C. B.; Mishra, R. K.; Scheidt, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5891. DOI: 10.1021/jacs.5b02887
  3. (a)Dong, X.; Yang, W.; Hu, W.; Sun, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 660. DOI: 10.1002/anie.201409961 (b) Li, F.; Wu, Z.; Wang, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 656. DOI: 10.1002/anie.201409473
  4. (a) Chen, J.; Yuan, P.; Wang, L.; Huang, Y. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7045. DOI: 10.1021/jacs.7b02889(b) Rauniyar, V.; Lackner, A. D.; Hamilton, G. L.; Toste, F. D. Science 2011, 334, 1681.DOI: 10.1126/science.1213918

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