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Azaspiracid-1 by D. A. Evans(3)

前面介绍了K. C. Nicolaou教授的结构鉴定过程和第二次全合成工作,这次我们来接着介绍D. A. Evans教授在2007年的ent-Azaspiracid-1全合成工作[1]

  1. A. Evans 全合成研究

1). 逆合成分析

Evans教授根据之前合成altohyrtin C[2]和bryostatin 2[3]的合成经验,在C-20位设计了醛96与α-烷氧基磺酸盐97的偶联反应,但在C-20位的立体选择性却有很大的困难,于是考虑羟基可以通过先氧化后还原的方法得到希望的构型,在最后的合成中有所体现。醛96的螺环同理可以从之前的文献找寻得用Lewis酸催化形成[4];99通过官能团转化反应可得到98,而99可通过碎片100和101反应得到[5]。97可由通过热力学控制下的一系列成环反应得到;102则通过aldol反应得到。

图1:EvansRetrosynthetic Analysis of ent-Azaspiracid-1

2). ent-Azaspiracid-1的全合成

A:ABCD环体系的合成

如图2所示,烯丙醇115的合成是由107和110两个片段拼接而成的。在107的合成中,丙烯酮105先与苯硫酚加成得到的硫醚106接着与丙二烯格式试剂反应得到高炔丙醇107;底物108与109在Grubbs-Hoveyda Ⅱ 的催化下发生烯烃复分解反应得weinreb酰胺110;两当量丁基锂处理的高炔丙醇107与110反应得到的112经羟基保护后得113,由于weinreb酰胺的配位稳定作用,羰基不会被过度还原;113经114所示过渡态,经历CBS Reduction得到115[6]

图2: Evans‘ Synthesis of Allylic Alcohol 115

烯丙醇115在Lindlar催化剂作用下被选择性还原成顺式烯烃,接着用TBSCl保护羟基得116;弱碱性条件下脱除乙酰基后氧化此羟基得酮117;117先脱TBS保护基后在酸性条件下关A环得苯硫醚118;118被氧化得到砜119;119本是当初设想的偶联碎片,但在反应时产率不高,于是将酯基还原成羟基并用Si保护,看似无关紧要的变化,改变了距离砜基的距离,这在后面的反应中可以看出,对产率有较大影响。

图3: Evans‘ Synthesis of A-Ring Sulfone 101

在D环碎片100的合成中首先运用到了不对称的 hetero-ene reaction代替aldol reaction得到高烯丙醇124,123与120的两个氧配位形成的不稳定平面导致了反应的高选择性;酯基被weinreb酰胺取代,羟基用PMB保护得weinreb酰胺125;发生lithium-halogen exchange的126与125反应脱去胺部分后得127;127中的羰基经Felkin-Anh Reduction[7]高选择性的得到醇129;在第一步得到的烯烃经臭氧氧化得到酮,随后在酸的催化下羟基与形成的羰基反应关上D环,形成缩酮131,随后脱除甲氧基后得到期望的反式四氢呋喃异构体,其中此反应的立体选择性对立体环境有细致的要求[8],当羟基为PMB基团保护时,对立体控制有重要作用;随后脱除PMB基团,羟基用TES重新基团保护得到缩酮133,再经过单电子还原剂LiDBB脱除苄基保护[9],最后经Parikh-Doering氧化得到D环碎片100。

图4: Evans‘ Synthesis of D-Ring Aldehyde 100

101在LDA的作用下脱质子后与醛100反应得四种异构体99[5],随后将形成的羟基经Dess-Martin Oxidation氧化成羰基,并在还原条件下脱除砜基得单一化合物98;TBAF脱除Si保护后关C环,再经PPTS(cat.)催化形成B环,得到螺缩酮136;最后先脱除Si保护后将羟基氧化成醛,得ABCD环体系96。

图5: Evans‘ Synthesis of ABCD-Ring Aldehyde 96

B:EFGHI环体系的合成

在EFGHI环体系的合成中,Evans教授课题组的箱式催化剂(box catalyst)也应用其中。137和138在箱式锡催化剂(tin Ⅱ box catalyst)催化下发生Mukaiyama Aldol Reaction,高选择性的生成反式aldol产物141[10, 11],Cu的d电子层电子为d9,可以形成平面的配位形式,而Sn的d层电子全充满,故采取四面体式的配位方式,如140所示。为了减小呋喃氧与醛氧的电性排斥作用,采用140所示的方式,高选择性得到141;还原α,β-不饱和内酯的碳碳双键,羟基用PMB保护得内酯143;143经还原开环[12]得到的羟基随后用TBS保护,最后脱除一个羟基上的保护,得一级醇145;一级醇145先与TsCl反应的OTs基,随后被氰基取代得146;Boc酸酐与二级胺反应的产物随后被硼氢化锂还原成为一级醇148;再将醇用TMS保护后,甲基锂还原氰基,并在后处理中一并脱除TMS保护基得到的酮149;最后149的羟基经Parikh-Doering氧化,被氧化成醛基得103。

图6: Evans‘ Synthesis of Aldehyde Fragment 103

150和151在二价铜箱式催化剂(Cu(Ⅱ) box catalyst 152)催化下发生不对称的氧杂D-A反应(hetero-Diels-Alder[32])高选择性得到二氢吡喃产物154,由153可以看出,为消除平面上的位阻影响,150选择从下面反应,得到产物;二氢吡喃154从位阻更小的面被还原得到四氢吡喃155;四氢吡喃在酸催化下与苯硫酚反应,得到构型转变的O,S-杂缩酮156;随后在碱催化下发生平衡反应,得到酯基反转的更有利产物157,最后酯基被还原成醛基得E环碎片醛104。

图7: Evans‘ Synthesis of E-Ring Aldehyde Fragment 104

在合成碎片ent-33的合成中,是以中间产物55为起始原料的,55先用Si氢脱除乙氧基得到的158再用四氢铝锂还原得到一级醇159,然后将羟基用I置换,得到碘化物160;碘化物先进行lithium-halogen交换得过渡态161,随即开环得到烷氧负离子,随后被TsCl捕获得甲苯磺酸盐162;162发生Wacker Oxidation,双键被氧化成羰基,得到酮163;163的OTs基被叠氮取代得到ent-33;ent-33,103及104需要用两个aldol反应将其链接起来,接上而来,ent-33先生成烯基硅醚164,随后与103发生Mukaiyama Aldol反应,经过中间过渡态165,得到aldol产物166。

图8: Evans Synthesis of Methyl Ketone ent-33, and Its Coupling with Aldehyde 103

另外一个aldol反应是甲基酮166与醛104发生的Paterson Aldol反应。甲基酮166先去质子后与硼结合生成烯醇式,随后与醛104发生反应得到102,值得注意的是,这里的选择性并不是很好(60:40 dr),这是缺少可以协助反应的官能团参与反应导致的。实际上,这种直接的策略对这4个C=O双键的反应性进行了仔细考量,在精心设计的路线下,才有可能完成3个碎片的拼接。

碎片偶联产物102在HF中脱Si保护基后,同时发生GF环的环化,得到EFG环化合物167;用Dess-Martin氧化,将仲羟基氧化成羰基后,DDQ脱除PMB保护基得169;在Pd/C,H2中,叠氮被还原成瞬时的氨基,立刻发生环化反应,得HI环170;中间体170的氨基先被Teoc保护基保护后,随后在Tebbe Reagent[14]的催化下,羰基转换成双键,得到烯烃171,最后将苯硫醚氧化成砜97。

图9: Evans‘ Synthesis of EFGHI-Ring Sulfone 97

 

C:碎片连接及全合成

如图10所示,α-烷氧基砜97先被丁基锂去质子,随后与醛96发生sulfone-aldehyde反应[5]得到中间过渡态172,用NaOAc/AcOH处理,使砜基脱去以及氧负离子得质子,得到27% 173和23% 174;C-20位的构型可通过氧化还原的方法扭转,于是173先发生Swern Oxidation,后用四氢铝锂还原得到期望的174;TBAF脱保护基得到的175经两步氧化(Dess-Martin Oxidation & Pinnick Oxidation),将羟基转变成羧基,得到产物ent-Azaspiracid-1,完成全合成。

图10:Final Stages and Sompletion of Evans‘ Total Synthesis of ent-Azaspiracid-1

 

  1. 总结

复杂分子的全合成在对azaspiracid的探索中起着重要的作用,这不仅是在对其结构的测定中,对生理活性研究也提供了客观的供应量。在这其中的一些合成工作也为新的天然产物结构鉴定提供了新方法,也为探索这些生物毒素的作用机理提供了帮助。正如前面章节所讲,全合成在化学和生物鉴定新的天然产物中,特别实在缺少足够的天然产物原料时,起着至关重要的作用,。

 

参考文献

  1. a) D. A. Evans, L. Kværnø, J. A. Mulder, B. Raymer, T. B. Dunn, A. Beauchemin, E. J. Olhava, M. Juhl, K. Kagechika, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 4693; b) D. A. Evans, L. Kværnø, J. A. Mulder, B. Raymer, T. B. Dunn, A. Beauchemin, E. J. Olhava, M. Juhl, K. Kagechika, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 4698; c) D. A. Evans, L. Kværnø, T. B. Dunn, A. Beauchemin, B. Raymer, J. A. Mulder, E. J. Olhava, M. Juhl, K. Kagechika, D. A. Favor, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 16295;
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