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躲避Dead End「全合成・教你摆脱绝境的一手」⑨ 解答篇

本系列内容是为帮助大家能够直面全合成中应克服的困难而编写的。列举了一些在全合成过程中遇到的棘手问题的解决方案,采用了小问答的形式介绍给大家。

第9回小编准备介绍下、Andreas Pfaltz铃木 启介(Suzuki Keisuke)等人的Macrocidin A的全合成(2010)。

往期内容回顾请戳我~

第一回 问题 解析

第二回 问题 解析

第三回 问题 解析

第四回 问题 解析

第五回 问题 解析

第六回 问题 解析

第七回 问题 解析

第八回 问题 解析

第九回 问题

该篇的原文献如下所示

“Total Synthesis and Absolute Configuration of Macrocidin A, a Cyclophane Tetramic Acid Natural Product”
Yoshinari, T.; Ohmori, K.; Schrems, M. G.; Pfaltz, A.; Suzuki, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 881. DOI: 10.1002/anie.200906362

一般来说环化反应难以进行的原因大致是,反应性不够,其他的副反应更快,或者构象限制等。这回终盘运用到类似Dieckmannh环化反应,为了合成目标的大环骨架的结构,而反应没有顺利进行,很大的可能就是由于构象限制

从原料的单晶结构解析[1]可以看出,两个反应位点(活性亚甲基的碳与酯基的羰基碳)离的很远,并且呈s-trans构象。这是环化反应无法顺利进行的原因。因此,才有了在酰胺上加一个保护基团,使得其整个构型变成s-cis,这样两个反应位点就能充分接近。

另外,众所周知N-取代后的酰胺具有cis,trans两种异构体,而2级酰胺的话基本上以热稳定性更强的s-trans体为主(立体位阻小)。但是三级酰胺的话,两个构型上立体位阻的差就变得很小了(例如N-酰基脯氨酸,两种构想只有3~4 kJ/mol的能量差),因此3级酰胺相比于2级酰胺,s-cis构象是主要构型

按照这个策略的话,理论上任何保护基都是可以达到目的的,然而这里作者却用了p-叠氮基苯[2]这个不常见的保护基团,同时如问题中所述,如果采用这个保护基,接下来还需要经历①叠氮→胺基(or亚氨基膦)的还原 ②氧化 这两步才能脱保护,从推测来看应该不是最优先考虑的保护基团。

而这次,其实是由于原料中具有不耐酸的环氧环,富电子的芳香环,反应性高的tetramic acid等部位,因此如果保护基采用Bn, PMB等脱保护条件是酸性的话,那些原料中的不耐酸基团都得悲剧。所以,才最终选择了在温和氧化条件下就就能除去的PAB基团

这次你答对了么?

相关文献

  1. CCDC 756980
  2. Fukase, K.; Hashida, M.; Kusumoto, S. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3557. doi:10.1016/0040-4039(91)80832-Q

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京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。
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