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话一话偶联反应中Pd催化剂的小故事

关于有机化学工作者的必用工具「偶联反应」,催化偶联反应的利器–Pd催化剂,小编也算是积累了一些小心得,就在这里晒一晒经验吧!

 

最基本的当然就是 Tetrakis了吧?

tetrakis

一直以来用于偶联反应的经典催化剂的 Pd(PPh3)4、被大家简称为「Tetrakis」。虽然近年来的研究趋势是「使用具有富电性配体的催化剂具有较高活性」,但是通常都是尝试了一堆,往往只有Tetrakis得到产物。

这个的催化剂的缺点对温度/氧气的稳定性较差(因为是0价Pd嘛)试剂瓶口多次开合,其中混入的氧气会让催化剂慢慢分解,颜色有亮黄色⇒橙色⇒茶色⇒灰色,同时催化剂变质失去活性(如果变得比橙色还深的时候就不太想用了呢)。竟然有谣传说用UV灯长波长照射,如果有闪亮的光的话,就是有活性。。。 我的经验是通常买来的试剂,放到氮气密封的烧瓶中(双口接三通活塞)或者Schlenk管中,放到冷冻室中,是冷冻室-20℃以下,不是冰箱冷藏哦,用时恢复到室温再称量,强烈推荐用完后密封抽真空保存(所以推荐有活塞的容易,便于抽气换气)这样绝对能延长Tetrakis的寿命。

合成起来貌似很简单(这里有博客照片)
1. 氯化钯(Ⅱ)和三苯基膦在DMSO溶剂中溶解混合均匀
2. 加入水合肼
3. 过滤得到固体 ⇒ 洗去DMSO并真空干燥

这里有博客中说到 ” I will never really understand why people bother to buy “ !(话是这么说,很多人没有合成过,就还是买来用的…,感兴趣的可以试试)

 

PD2(DBA)3:稳定的钯源试剂吗??

pddba

图片来自维基百科,颜色蒙圈了,这是dba的颜色吧??

Pddba

常见钯dba外观,紫黑色

Pd 和配体分别加入反应的时候,常用的钯源就是Pd2(dba)3和Pd(OAc)2这两位了吧?

Pd2(dba)3通常简称「DBA」,这个家伙通常我们能见到的相关版本比较多(稍显的混乱):Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd2(dba)3・CHCl3, Pd2(dba)3・n(dba), etc…说来说去,还是有种换汤不换药的感觉。

听钯催化剂合成界的人说「Pd2(dba)3和 Pd(dba)2其实都不是真实的化学式,对于Pd来说,如果没有这些过量的dba配体,是无法形成络合物的,会成为钯黑沉淀的。相比下Pd2(dba)3・n(dba)更准确一些。据说「试剂中的Pd哪些与dba形成络合物,哪些变成了钯黑混在里面我们实在不得而知,根据制备方法不同,货源不同品质还是有差别的。」真的吗!?枉我一直相信它。。。

貌似只有Pd2(dba)3・CHCl3(氯仿加合物)的组成是与化学式相一致的络合物,可以准确计算摩尔质量。这么说来回想起来很早以前,师兄说过「在室温下里面的氯仿就挥发了,所以要冷藏保存」这样的话。。。真的吗?怎么有种被骗的感觉,心塞。。。

 

BUCHWALD配体 & FOLLWERS

buchwaldligand

Buchwald等人因为发现Xphos等dialkylbiaryl phosphine与Pd催化剂在偶联反应中有很好的活性,所以我们把这些配体称为Buchwald配体

比较有代表性的有JohnPhos, SPhos, XPhos, DavePhos, RuPhos, BrettPhos,这些,大家应该听过吧?(Aldrich的HP中有汇总列表)。让人在意的是这些配体的名字吧,反正小编我记不清楚他们对应的结构式。

听在MIT留学的前辈说“这些配体的名称是成功合成它们的学生的名字,我认识John和Brett”。配体用学生自己的名字命名,并且能在全世界中通用,开发它的研究者还有这样的福利啊!这么去鼓励学生的研究积极性也是Buchwald教授的一种领导“手段”吧!

Buchwald组以外,特别是我们发现一些企业也开始有Buchwald型配体(结构像但是不同配体)的研究报告。Buchwald型配体因为MIT已经拥有专利,研究目的以外的生产需要支付使用许可的钱,因此避免专利索赔,开发类似配体的研究也很有必要,就产生了Buchwald配体 的Follower。(类似的事情,不对称氢化的野依催化剂、Olefin metathesis的Grubbs催化剂也常看到它们的Followers。)

 

FU配体近况如何?

fuPtBu3

貌似最強的富电子配体trialkyl phosphine,通常我们称它们为「Fu配体」。不过,以PtBu3为代表,这样的配体在氧气中不稳定,迅速分解的,必须在惰性氛围中称量,保存更要在无氧的条件中(若是在溶剂也需脱氧处理),真的是使用起来不太方便的一类配体。我一般都是反应很难进行,实在不得不用的时候才去试。

单体 trialkyl phosphine 不稳定,但变成络合物的话稳定性会增加,所以最近,人们开始不直接用trialkyl phosphine,而是用:

  1. Tri-tert-butylphosphonium Tetrafluoroborate 在反应与碱中和后游离出配体的单体
  2. Bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) 用Pd络合物代替配体单体

这两种方法都可以考虑,从而实现简便易重复的实验操作。

 

PDCL2(DPPF) & FOLLOWERS

pdcldppf

PdCl2(dppf)是稳定、活性较好的偶联反应催化剂,说起它,也是我做Suzuki-Miyaura偶联反应时的第一选择,当然论文中也经常能看到相关报道。

但是,使用它时反应底物适应性较窄,相比起富电子型配体,这方面略显不足。然而最近流行起来的“ dtbpf ” 和 “ Amphos” 这些衍生催化剂可以弥补不足。Amphos是Amgen公司的研发出的配体,研发人员并没有申请专利保护,所以对大家来说,不管是从反应活性还是避免专利侵权的角度考虑,都是非常好的一种选择。

这两者都有更好的富电子性,并且有大位阻的 tBu基增加反应活性,也有较好的稳定性,能在空气中称量、室温保存。(说的这么神乎,我看日后就用它来当偶联反应的第一选择吧!个人观点仅供参考)

NHC配体

nhcmetalcomplex

看图里的Grubbs Ru催化剂看着真的像是一朵盛开的花,那是因为NHC配体的缘故。NHC配体在偶联反应的应用也日渐成熟了,像PEPPSI 还有umicore公司开发的一系列催化剂都已经有市售商品。

反应活性高当然是它的特点之一,但最大的特点是「催化剂的稳定程度真的很高」。与其他催化剂不同之处是,NHC配体的金属络合物在反应结束后还能保持络合物状态:

  1. 反应结束处理时分液,络合物还能保持原状进入有机相 (没有Pd黑,这稳定性牛啊!)
  2. 有机溶剂中有较好的溶解性,可以重结晶除去(留在母液里)
  3. 另外在硅胶/氧化铝中通过时保留在原点不动(可以除去合成的药物先导化合物的金属残留)

因为具有这些优点,尤其是与目标化合物的分离容易成为它的一大亮点。尤其是医药前体、生物活性物质的合成中,对最终产物的Pd残留量要求比较严格,这么看来,分离性较好的NHC络合物可能会发挥很大优势哦。

 

以上、就是关于Pd催化剂的那些事儿,那就先说到这儿吧,以后有好的实验技能我们还会陆续分享的!

 

相关记事

 

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土生土长西安人,本+硕在陕师大,博士在日本冈山大学取得,博后在名古屋大学ITbM研究所伊丹研究室,有机化学研究生涯3+3+3,现职于西安交通大学理学院。擅长金属催化的偶联反应,博后期间开始合成糖化学,还有碳氢键活化研究。喜欢语言,旅游,网络,音乐,当然最最喜欢的还是化学。现为化学空间员工代表,小编兼美术。 自我描述:师范大学子弟,从小就在家门口上学,也没吃过什么苦,没想到学有机化学的这些年,高强度的实验把我锻炼成了不折不挠的女汉子。硕士毕业留学日本一待就快六年,坚持下来很佩服自己,而且也越来越喜欢有机化学了。 身为化学空间的员工代表,想把化学空间做成“化学人儿”的平台,也希望更多学化学,爱化学的人加入我们,用我们的力量让更多人能感受到化学的魅力。

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