Strain-promoted Diels-Alder反应 (SPIEDAC reaction）

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Strain-promoted Diels-Alder反应 (SPIEDAC reaction）

2019/1/15
有机合成百科, 环化反应
click, 生物正交
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Author: LuWenjie

概要

极其缺电子的杂环，如四嗪和三嗪、对降冰片烯·反式环辛烯·环辛炔等含有strain C-C多键化合物，显示了高反应性。

这种反应被称为 Strain-Promoted Inverse Electron-demand Diels-Alder Cycloaddition, SPIEDAC、即使在多种官能团共存的情况下，可以进行选择性的「Click Chemistry」、因此常常用于bioconjugation反应中。与其它反映相比，不需要使用金属催化剂，压倒性的高效率反应（高反应速度）是其两大特征。

基本文献

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反应机理

具体请参考Diels-Alder反应。

就反应速度来说，与SPAAC反应的k = 10^-2 ~ 10^-1 M^-1s^-1相比、四嗪SPIEDAC反应k = 1 ~ 10⁶ M^-1s^-1，极高速的反应速度是其特征。下图是一个反应速率的大致趋势，四嗪越缺电子导致空间位阻越小，烯烃·炔烃侧的变形越大，反应速率就越高。（下图：引用自Synthesis 2017, 49, 830）。但是，反应越快的分子也越不稳定，也很可能与生物体中的半胱氨酸反应被破坏。

反应实例

细胞内点击反应的应用[1]：用于细胞内反应必须得达到10⁴M^-1s^-1以上速率常数(uM-nM浓度下数分以内完成反应）、而本反应能满足该条件。Mehl等人通过使反式环辛烯与细胞内GFP与四嗪部分反应来估计速率常数[2]。还研究了靶向细胞内RNA的转化[3]。

正交SPIEDAC反应[4]：Lemke等人发现、由于空间位阻，环辛炔选择性与单取代的四嗪反应、trans环辛烯可以与单取代和二取代的四嗪都发生反应。从而使用这个发现来实现连续正交生物标记。

化学decaging上的应用[5]：如下图所示、氨基甲酸酯类rans-环辛烯通过与四嗪的生物正交反应导致消除反应的发生、裸露出胺基端基。利用该反应，可以应用于合成小分子前药[6]、抗体-药物复合体的药物释放[7]、细胞内酶活化[8]等。

参考文献

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