Ito-Kodama反应

有机合成百科

Ito-Kodama反应

2018/12/11
有机合成百科, 环化反应
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Author: Asymmboy

概要

Ito-Kodama环化(Ito-Kodama cyclization)是在强碱n-BuLi-DABCO参与下，α-硫基碳负离子(α-sulfenyl carbanion)与环氧化物之间进行的立体选择性分子内关环反应。该反应由日本Tohoku大学化学系(東北大学化学研究科,Department of Chemistry, Tohoku University)的Itô (伊東　椒, Itô Shô)与Kodama (児玉　三明, Kodama Mitsuaki)在1975年首次报道^[1]。

1997年，Nakata采用n-BuLi-Bu₂Mg体系，提高了目标产物的产率，并对底物范围进行了扩展^[2]。目前，该反应主要应用于各类大环萜类天然产物全合成的关键步骤^[3]-[9]。

基本文献

[1] Kodama, Y. Matsuki, S. Itô, Tetrahedron Lett, 1975, 16, 3065. doi: 10.1016/S0040-4039(00)75075-1.
[2] M. Yasuda, M. Ide, Y. Matsumoto, M. Nakata, Synlett 1997, 899. doi: 10.1055/s-1997-967.
[3] M. Kodama, Y. Matsuki, S. Itô, Tetrahedron Lett, 1976, 17, 1121. doi: 10.1016/S0040-4039(00)93767-5.
[4] M. Kodama, Y. Matsuki, S. Itô, Tetrahedron Lett, 1977, 18, 2763. doi:10.1016/S0040-4039(01)83066-5.
[5] K. Shimada, M. Kodama, Tetrahedron Lett, 1981, 21, 4275. doi: 10.1016/S0040-4039(01)82931-2.
[6] M. Kodama, T. Takahashi,T. Kojima, S. Itô, Tetrahedron Lett, 1982,23, 3397. doi: 10.1016/S0040-4039(00)87625-X.
[7] M. Kodama, K. Fukuzumi, M. Kumano, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 37, 1691.doi: 10.1248/cpb.37.1691.
[8] M. Yasuda, M. Ide, Y. Matsumoto, M. Nakata, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 1417. doi: 10.1246/bcsj.71.1417.
[9] T. Ichige, Y. Okano, N. Kanoh, M. Nakata, J. Org. Chem. 2009, 74, 230. doi: 10.1021/jo802249k.

反应机理

反应实例

(±)-Cubitene的立体选择性合成[1]-[2]

methyl Sarcophytoate中14员环二烯单元的对映专一性合成[3]-[5]

实验步骤

n-BuLi-DABCO条件

将环化底物 (1 eq)置于干燥的三口烧瓶中，并进行抽真空-充氩气过程1h，随后加入DABCO (1.02 eq)，继续进行抽真空-充氩气过程20 min。再加入无水THF (底物浓度为0.003 M)，后将反应体系置于干冰-甲醇浴 (-70 ^oC)内进行冷却。在-70 ^oC下搅拌40 min后，向上述反应体系中加入正丁基锂 (0.5 M，正己烷溶液，1.02 eq)。继续维持-70 ^oC，搅拌2h后，升温至0 ^oC，再继续搅拌2h，直至反应结束。反应结束后，加入适量水淬灭反应。淬灭完成后，减压除去溶剂，将上述反应混合物加水稀释，并采用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠、水及饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂后，将粗产物采用氧化铝柱色谱 (正己烷/乙酸乙酯 10:1v/v作为洗脱剂)进行分离纯化，获得最终目标产物。

n-BuLi-Bu₂Mg条件

在室温氩气气氛下，向丁基镁 (1 M正庚烷溶液，正丁基镁/仲丁基镁1:1，6 eq)中加入正丁基锂 (1.6 M正己烷溶液，3 eq)。降温至0 ^oC，向环化底物 (1 eq)的无水THF溶液(底物浓度为0.003 M)中加入上述强碱混合物。将上述反应混合物再次升至室温，并搅拌3h。反应结束后，加入适量水淬灭反应。淬灭完成后，减压除去溶剂，将上述反应混合物加水稀释，并采用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠、水及饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂后，将粗产物采用氧化铝柱色谱 (正己烷/乙酸乙酯 10:1v/v作为洗脱剂)进行分离纯化，获得最终目标产物。

实验安全须知

小编郑重提示：丁基锂类试剂对空气中的水氧较为敏感，(尤其叔丁基锂遇空气极易自燃，进而造成严重实验事故，如美国ULCA的P. Harran研究室的研究助理S. Sangji就因使用叔丁基锂时，操作不当发生火灾，最终烧伤致死) 取用这类试剂时，均需要严格的无水无氧操作。尤其对于叔丁基锂，必要时建议在氩气手套箱中小心操作(操作时，实验台面务必整洁，同时移除台面上全部的可燃性的物品，如棉花、滤纸、有机溶剂及各类塑料容器等)。用注射器(最好采用带有Luer Lock的注射器)操作时，可将针头插入胶塞中隔绝空气，同时务必确保其密封性优良，最好采用抽取氩气(氩气与空气有较大的密度差异，比氮气能够更好地排除注射器内的空气)的方法，排除注射器内的空气，并严格按规范操作(安全的操作方法详见M. B. Johansen, J. C. Kondrup, M. Hinge, A. T. Lindhardt, Org. Process Res. Dev., 2018, 22, 903. doi: 10.1021/acs.oprd.8b00151)，并穿戴防火实验防服。取用结束，拔出注射器时，尤其叔丁基锂，要严格防止溅出。实验结束后，务必要用醇类溶剂小心淬灭残留在注射器内的丁基锂试剂。反应的淬灭过程同样需要小心，可用正己烷类惰性溶剂先稀释，再用醇滴加淬灭，仔细操作。

参考文献

[1] M. Kodama, T. Takahashi, T. Kojima, S. Itô, Tetrahedron 1988, 44, 7055. doi: 10.1016/S0040-4020(01)86074-9.
[2] J. Wefer, K. Simon, T. Lindel, Phytochem Rev, 2013, 12, 1568. doi: 10.1007/s11101-012-9257-1.
[3] M. Yasuda, M. Ide, Y. Matsumoto, M. Nakata, Synlett 1997, 899. doi: 10.1055/s-1997-967.
[4] R. E. Mulvey, F. Mongin, M. Uchiyama, Y. Kondo, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3802. doi: 10.1002/anie.200604369.
[5]T. Ichige, Y. Okano, N. Kanoh, M. Nakata, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 9862. doi: 10.1021/ja073952e.