取代反应

官能团的转化——卤原子和磺酸酯的反应 第一部分 亲核取代反应

本文作者:孙苏赟

在之前,我们了解了醇的一系列转化,例如将醇的羟基转化成卤原子和磺酸酯。这些物种和羟基比起来都是不错的离去基团,因此可以用于发生取代反应。

  1. 烷基卤代烃和磺酸酯的亲核取代反应 (SN2)

在饱和碳原子上,亲核取代反应可以相对容易地发生,以此可以作为生成杂原子官能团的方法,利用这个原理甚至可以实现新得碳-碳键的形成。亲核取代反应可以被很多因素影响,例如例如基团,亲核试剂,反应的条件(例如溶剂和温度)和底物自身的性质。

  1. 溶剂:极性溶剂对反应有利,例如DMSO,DMF等。它们可以提高反应速率,并且可以高效的溶剂离子化合物。此外,相转移催化剂可以用于解决溶解性的问题。
  2. 离去基团的离去性质:ROTf >> ROMs ~ ROTs ~ RI > RBr > RCl
  3. 底物:苄基,烯丙基 > Me- > 1o烷基 > 2o烷基;由于位阻的原因,3o烷基的卤原子和磺酸酯一般不可发生亲核取代反应,通常发生的是消除反应。

(1) 氰基

这是氰基取代的非常有用的一种方法。生成得到的氰基又可以进一步水解得到羧基,而羧酸又可以不同程度的被还原得到醛和醇。反应的条件一般是醇和水作为混合溶剂,同时反应需要高温,也可以使用非质子型极性溶剂,例如DMSO,DMF。

(2) 叠氮化合物

利用卤原子和磺酸酯转化成叠氮基团是将醇转化成胺的一种非常有效而间接的方法,之后利用烷基膦进行Staudinger反应即可转化成氨基,最常用的是PPh3:

它的反应机理是:

之前也提到过,叠氮化合物也可以由醇通过Mitsunobu反应得到:

(3) 氧亲核试剂

甲基和苄基底物是最适合利用此方法合成醚类化合物,其他基团可能会导致存在副反应,例如底物的消除,等。

(4) 氮亲核试剂(Gabriel合成法)

Gabriel合成法的发明是为了克服胺合成中难以避免的过度烷基化的问题,氮不足的是反应需要分两步进行,其中一步为联氨作用下的碎裂反应。此外Mitsunobu反应和还原胺化反应也可以达到不错的效果。其中,氮亲核试剂还有其他的替代:

  1. 芳香卤化物和磺酸酯

(1) 亲核芳香取代反应 (SNAr)

这是一类非常有效的方法,氮反应条件常常比较苛刻,只有特定的芳环才可以发生此类反应,例如芳环上邻位和/或对位有强吸电基团。

(2) Ullmann偶联

Ullmann反应的经典应用是用于芳香醚的合成,反应在高温下使用Cu(I)试剂作为催化试剂,其中ArO-Cu(I)可能是反应中经历的中间体。此外胺也可作为反应的组分,然而这个转化现在常常由Buchward-Hartwig反应实现。例如[1]

(2) Buchward-Hartwig偶联 [2-3]

在Buchward-Hartwig反应中,醇,酚和其他几种氮亲核试剂可以作为反应的一个组分,另一个组分则是芳基卤代物或芳基磺酸酯。反应条件温和高效,需要Pd或Ni作为催化剂参与其中。

反应大致过程如下:

几个例子:

  1. 芳基-2o烷基偶联 [4]
  2. 杂环芳烃的偶联 [5]
  3. 杂环芳烃的偶联[5]由于氨和金属Pd的强烈的相互作用导致氨直接参与偶联反应是非常困难的,因此反应中需要使用过量的氨。

(3) Chan-Lam偶联

Chan和Evans课题组在1998年分别报道了醋酸酮催化的芳基和杂环芳香硼酸和芳基的偶联反应,反应底物包括酚,硫酚,芳胺,等。一个例子[6]REFERENCES

  1. Am. Chem. Soc.1997, 119, 43, 10539-10540, doi: 10.1021/ja971901j
  2. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 2046, doi:10.1002/(SICI)1521-3773(19980817)37:15<2046::AID-ANIE2046>3.0.CO;2-L
  3. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6338, doi: 10.1002/anie.200800497
  4. Am. Chem. Soc.1997, 119, 143395-3396, doi: 10.1021/ja9640152
  5. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 6523, doi: 10.1002/anie.200601612
  6. Tetrahedron , 1998, 39, 2937, doi: 10.1016/S0040-4039(98)00502-4

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