非甾体抗炎药——吲哚美辛（Indometacin）

生活中的分子

非甾体抗炎药——吲哚美辛（Indometacin）

一、引言

甾体化合物（steroids）广泛存在于自然界，属于脂类的一种，特征是具有一个四环的母核。它在生物系统中最重要的角色就是作为激素，而人类生理及药理上最重要的甾体类化合物主要包括胆固醇、甾体激素及其前体和代谢物等。不同的甾体化合物主要表现在母核环上官能团的不同，目前从动植物及真菌中确认的甾体化合物已超过数百种。

图 1 甾体的基本结构及代表性甾体化合物

甾体类化合物种类繁多，基于甾体开发的药物具有极强的消炎及免疫抑制作用，对于发炎性的疾患、过敏性疾病、自体免疫性疾病都有较高的医学价值。为了与甾体抗炎药物区分，1960年首次出现非甾体抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug，NSAID）这个词汇，非甾体抗炎药物中最为知名的当属阿司匹林。近些年，包括布洛芬在内的芳基烷酸类非甾体抗炎药发展迅猛，其中的典型代表为吲哚美辛（Indomethacin）。

图 2 代表性的非甾体抗炎药

二、吲哚美辛的作用机制

前列腺素是人体中常见的一类激素物质，有多种生理作用，其中部分可导致疼痛、发热和炎症。大多数的非甾体抗炎药作用机制是抑制环氧合酶-1（COX-1）以及环氧合酶-2（COX-2），进而减少前列腺素和血栓素的合成。一般认为，非甾体类消炎药因为抑制环氧合酶-2会有解热镇痛、抗炎的效果，但也有部分非甾体类消炎药例如阿司匹林，同时抑制了环氧合酶-1。吲哚美辛于1963年由默克大药厂（Merck & Co., Inc.）研发推出，1965年经美国食品药品监督管理局允许销入美国市场。1971年，英国药理学家约翰范恩（John Robert Vane，1927年-2004年）解释出其作为非甾体抗炎药正是抑制环氧酶（COX）的作用机理。

图 3 环氧合酶-1（左）和环氧合酶-2（右）的结构

三、吲哚美辛的合成及构效关系

吲哚美辛的化学结构并不复杂，合成路线也较为成熟。通常从廉价易得的对茴香胺（对甲氧基苯胺）出发，重氮化反应后被亚硫酸钠还原为偶氮化合物，随后被进一步还原为肼；选择性酰化后在碱性条件下脱去磺酸钠，最后通过经典的Fischer吲哚合成法即可得到吲哚美辛。

图 4 吲哚美辛的化学合成路线

构效研究表明，C3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失；C2-位甲基取代比芳基取代的活性强，主要原因是甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合；C5-位的甲氧基可以被烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强；N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，其中N-芳酰化的活性较好。

图 5 吲哚美辛的简单构效关系

四、吲哚美辛的合理使用

吲哚美辛药性强烈，并伴有多种严重副作用，因此不应用于缓解轻微的疼痛和发热。此外，吲哚美辛还具有其他诸多方面的不良反应，由于它抑制了前列腺素的合成，胃和肠中用于维持消化系统黏膜的前列腺素也受抑制。因此，吲哚美辛会导致消化性溃疡，严重时会导致出血及穿孔；如果不慎过量服用吲哚美辛，还会引起瞌睡、眼花、重度头痛、精神错乱、感觉异常、肢体麻痹、反胃和呕吐等症状。

图 6 商品化的吲哚美辛药物（图片来源于网络）

由于吲哚美辛有多种严重的副作用，并且现在有耐药性更好的药品可以使用，因而目前吲哚美辛一般不是治疗的首选药品。尽管如此，吲哚美辛仍是某些疾病公认的高效治疗药物，这就对合理使用吲哚美辛提出了更高要求。为减少罹患消化性溃疡的几率，应遵医嘱在达到治疗效果的最低剂量下使用，并且结合药物禁忌尽量减少药物对身体造成的伤害。