生活中的分子

生活中的分子——布洛芬(Ibuprofen)

引言

布洛芬具有悠久的历史,自1966年在英国上市以来,逐渐成为临床使用最普遍的非甾体类消炎药物之一。此外,布洛芬也是人们日常生活中的必备药之一,具有解热、镇痛、抗炎的作用,由于它效果确切并且不良反应小,与阿司匹林、对乙酰氨基酚(扑热息痛)并列成为解热镇痛的三大支柱药物。日程生活中,当人们感到头痛、牙痛、关节痛,或普通感冒引起的发热,又或者女性生理期疼痛时,大多会选择布洛芬进行治疗。[1]

解热镇痛的三大支柱药物

布洛芬简史及作用机制

20世纪60年代,人们在研究某些植物生长激素时发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用,并且如果在苯环上增加疏水性基团还可使消炎作用增加。其中4-异丁基苯乙酸就具有非常不错的消炎镇痛作用且对胃肠道刺激性较小,但临床应用后发现它对肝脏有一定毒性。为了解决这一局限,后续研究发现若在乙酸基的α-碳原子上引入甲基,得到4-异丁基-α-甲基苯乙酸(布洛芬),不但消炎镇痛作用增强,且毒性也有所降低。布洛芬的作用机制根据其症状的不同有所不同,一般而言,它通过抑制环氧化酶,减少前列腺素的合成产生镇痛、抗炎作用;通过下丘脑体温调节中枢而发挥解热作用。[2-3]

布洛芬的化学合成

布洛芬的结构不算复杂,因而化学合成难度并不高,分子中仅含有一个手性中心,理论上具有两种光学异构体,需要指出的是目前临床上使用的主要为外消旋体。事实上,只有(S)-构型的对映异构体具有药用活性,有证据表明单独使用(S)-布洛芬的药效比外消旋体更高,并且毒副作用也大大降低。

外消旋体布洛芬的合成是以异丁基苯为起始原料,利用Friedel-Crafts酰基化反应将乙酰基引入苯环,醇钠作用下与氯乙酸乙酯发生Darzens缩合反应,碱性条件下水解、脱羧再进一步被氧化得到醛中间体,强氧化剂AgNO3将醛氧化为羧酸即得到目标产物布洛芬。[4]

外消旋体布洛芬的合成

与传统获得手性纯化合物方法类似,(S)-布洛芬的合成可以通过拆分法和不对称催化的方法实现。目前报道的拆分方法主要包括化学拆分和生物拆分,都已取得一定应用,但这种古老且常规的方法存在着工艺繁杂、生产效率低、成本高、污染环境等问题亟待解决。

1996年赵君等人采用90%光学纯度的天然(S)-乳酸为原料,与甲醇脱水成酯,再进一步制备成Ts活化的乳酸酯,整个过程中手性中心可维持不变。随后,与异丁苯进行Friedel-Crafts烷基化反应,水解后即可直接合成(S)-布洛芬。值得一提的是,由于烷基化过程并未形成真正意义上的碳正离子,因而其平面结构导致的“消旋化”作用并不明显。[5]

布洛芬的不对称合成

布洛芬的不良反应

尽管布洛芬不良反应小,若服用不当也会引起患者不适。常见的不良反应以恶心、呕吐较常见,最常见的皮肤反应是瘙痒,并可发生斑丘疹、药疹以及光敏性皮炎。此外需要指出的是,服用布洛芬后尽量不要饮酒,酒精容易加重药物的不良反应,增加对胃肠道的刺激,引起恶心呕吐,严重时可以导致胃溃疡、胃出血,增加药物的肝肾毒性,而且还会影响药物的作用。[6]

参考文献

  • [1] 于新怡. 合理使用布洛芬[J]. 首都食品与医药, 2017, 24 (19): 61-62.
  • [2] 张娇. 布洛芬的临床研究进展[J]. 中国社区医师, 2011, 27 (38): 9-9.
  • [3] 洪新瑞. 芳基丙酸类非甾体抗炎药的研究进展[J]. 中国医院药学杂志, 1989, 9 (2): 78-79.
  • [4] 徐志, 董爽, 吕早生. S-布洛芬的合成进展[J]. 国外医药: 抗生素分册, 2016, 37 (4): 161-164.
  • [5] 赵军, 许靓. 光学对映体S-布洛芬的合成[J]. 浙江工业大学学报, 1996, 26 (2): 108-113.
  • [6] 李玉珍, 王佩, 刘恩生. 非甾体抗炎药的不良反应[J]. 药物不良反应杂志, 1999, 1 (1): 18-21.

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