作者：石油醚

引言

2018年，缬沙坦原料药中检出致癌物N-亚硝基二甲胺（NDMA）和N-亚硝基二乙胺（NDEA），引发对非沙坦类药品亚硝胺污染的全面排查。随后，NDMA在雷尼替丁、尼扎替丁和二甲双胍制剂中相继被检出。2021年，伐尼克兰因原料药自身亚硝化生成亚硝基伐尼克兰而暂停发货。上述事件表明：亚硝胺的风险已从个别品种蔓延至广泛药品供应，亟需兼顾低分子量亚硝胺与亚硝胺类药物相关杂质（NDSRIs）的双重控制。药物化学家快速响应，通过全流程分析（原料采购至成品放行）确认——大气中的氮氧化物（NOx）是亚硝胺生成的关键诱因。

多项研究证实NO可介导胺类亚硝化，但均限于有机溶剂体系。如1）Itoh等发现过量NO与微量O₂协同生成活性物种，驱动非极性溶剂中高效反应；2）Lopez-Rodriguez等则揭示二级胺的NO/O₂亚硝化存在多条路径。然而，这些合成研究覆盖的胺结构和条件范围有限。此外，无溶剂体系中，Kodama等将药物置于密闭腔室，发现亚硝胺生成仅与累积NO₂浓度正相关，与NO无关，但该结论基于短期、低浓度NO暴露。目前，长期高浓度NO对胺亚硝化的影响仍无定论。

近日，Towa Pharmaceutical Co., Ltd的科学家采用托莫西汀和二甲双胍开展气体流动模型实验，明确制药过程中亚硝化反应的主导分子（NO或NO₂），并制定针对性控制措施。

Figure 1 Structures of amines and nitrosamines

正文：

首先，对NOx对亚硝化反应的短期影响进行研究，即1）托莫西汀API暴露于NO/NO₂气体后的亚硝基-阿托莫西汀生成量（Table 1）：NO₂具有强亚硝基化的能力，而NO几乎无亚硝；化活性；2）痕量二甲胺（0.18% w/w）的二甲双胍API在NO/NO₂暴露下，NDMA生成量表明NO₂浓度从5.3增至117.3 ppb时，NDMA显著上升，凸显其主导作用；而NO浓度从0.7升至127.8 ppb未导致NDMA增加，进一步支持NO惰性结论。综上，盐酸阿托莫西汀与盐酸二甲双胍在NOx气流中的亚硝化反应主要由NO₂驱动。

其次，以托莫西汀API作为原料，对NOx对亚硝化反应的长期影响进行研究。模拟实际大气条件，测定亚硝胺生成量：将阿托莫西汀API置于自主研发的第三代NOx吸附滤器前后，在10 m³/min及以上风速的强制气流中运行2个月（Figure 2），同步验证NO/NO₂的亚硝化活性及滤器性能。即过滤器前后NO与NO₂的累积浓度监测表明：TOWA第三代NOx吸附滤器高效捕获NO₂，但同步释放出超环境本体的NO。

Figure 2 Experimental system equipped with a third-generation filter.

Figure 3 Integrated NOx concentration (ppb h) before and after the third-generation filter.

Table 3显示，亚硝基-阿托莫西汀含量随总NO₂升高显著增加（*、**），而总NO升高时增幅微弱（#、##）。综上，长期暴露实验进一步证实NO₂是主导亚硝化活性的关键物种，与短期实验结论一致。

小结：

药物化学家通过短/长期气流模型实验评估NO与NO₂的亚硝化潜力，结果明确：亚硝化反应仅由NO₂驱动。

参考文献：

Ryota Nomura,* Hideyuki Sogo, Takuma Onai, Misako Iwazawa, Tomohiro Kaku, and Osamu Uchikawa. Which Molecule Is Involved in the Nitrosation Reaction of Pharmaceuticals: NO or NO₂?  Org. Process Res. Dev. 2026. Doi: 10.1021/acs.oprd.6c00108

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