作者：陈才友教授小组

导读：

近日，武汉大学陈才友教授团队报道了首例基于HCET策略的铜催化不对称自由基炔基化反应，成功实现了烷基氯的高效、高对映选择性转化。相关成果近期发表在《Journal of the American Chemical Society》上，武汉大学陈才友教授为论文通讯作者，硕士研究生张子芯、白雨弘旭、万子龙、黄春熙为共同第一作者。

Hydrogen-Bond-Donor Coupled Electron Transfer Enabled Copper-Catalyzed Asymmetric Radical Alkynylation with a Planar Chiral Ligand.

Zixin Zhang, Yuhongxu Bai, Zilong Wan, Chunxi Huang, Xinfan Tang, Yifan Lei, Caiyou Chen* J. Am. Chem. Soc. .2025, ASAP. DOI: 10.1021/jacs.5c16975

正文：

氢键非共价相互作用在生物应用和合成反应中扮演着关键角色，能够显著降低电子转移的能垒，实现惰性化学键的活化。（Figure 1a）然而，传统的质子耦合电子转移（PCET）由于涉及质子转移，难以在碱性条件下应用，限制了其在过渡金属催化不对称自由基偶联反应中的应用。（Figure 1b）相比之下，氢键给体耦合电子转移（HCET）仅涉及电子转移，不依赖质子，因此在碱性环境中展现出独特优势。（Figure 1c）

Figure 1 概述

在众多潜在底物中，烷基氯因其稳定易得、成本低廉，被视为理想的自由基前体。然而，由于C–Cl键较强，其还原电位较低（如苄氯的Ered = -2.3 V vs Ag/Ag⁺），难以通过传统的单电子转移过程活化，导致其在不对称自由基偶联中的应用极为有限。

近日，武汉大学的陈才友教授团队报道了首例基于HCET策略的铜催化不对称自由基炔基化反应，成功实现了烷基氯的高效、高对映选择性转化。该策略的关键在于利用氢键催化剂与烷基氯形成非共价相互作用，显著降低了C–Cl键的LUMO能级和还原电势，促进了电子转移过程。（Figure 2a-2d）同时，团队设计并合成了一类新型平面手性三齿配体 f-PNN，使得反应产物具备优异的对映选择性。（Figure 2f）

Figure 2 反应研究

经过系统条件优化，作者发现氢键催化剂H1与配体L1的组合在碱性条件下效果最佳，反应对水、氧不敏感，具有良好的实用性。控制实验表明，缺少H1或L1均无法反应，凸显HCET策略与新型配体的重要性。（Figure 3）

Figure 3 配体优化

该方法展现出优异的底物适用性：不同电性取代基的苄氯、杂环氯代物、药物分子衍生物等均能高效转化，获得高收率与高对映选择性（高达94% ee）。炔烃底物范围广泛，包括芳基炔、烷基炔及生物活性分子衍生物，进一步展示了该方法的合成价值。（Figure 4）

Figure 4 底物拓展

通过EPR、NMR、DFT计算等机理研究，作者证实了HCET过程的存在：氢键催化剂与苄氯形成弱相互作用，显著降低了电子转移能垒（从33.3 kcal/mol降至11.3 kcal/mol）。EPR实验检测到关键Cu(II)中间体，支持了自由基反应路径。DFT计算进一步揭示，对映选择性由还原消除步骤决定，配体与底物之间的非共价相互作用是手性控制的关键。（Figure 5–7）

Figure 5 机理研究

Figure 6  DFT计算

Figure 7优势构象研究

总结

本研究首次将HCET策略成功应用于铜催化不对称自由基偶联反应，实现了烷基氯的高效、高对映选择性炔基化。该工作不仅拓展了惰性烷基氯在不对称合成中的应用，也为在碱性条件下实现惰性化学键的过渡金属催化转化提供了新策略。HCET策略有望在未来推动更多挑战性化学键的活化与功能化研究。

陈才友教授简介

陈才友，武汉大学化学与分子科学学院教授。2017年于武汉大学取得博士学位，2017年至2022年在美国加州理工学院工作，2022年7月起就职于武汉大学。

研究方向：不对称光催化、电催化；手性配体及光敏剂开发； 生物质平台分子光催化定向转化；DFT计算；机理研究。在相关领域，以第一作者（含共同第一作者）身份在Nature (2篇); J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Acc. Chem. Res.; Chem. Sci.等杂志上发表论文18篇，共发表论文 30余篇，同时发表5篇专利，其发展的基于二茂铁的手性双膦配体以武汉大学冠名为Wudaphos。2017年，受邀参加第67届德国Lindau诺贝尔奖获得者大会；2022年，受邀参加第四届“世界顶尖科学家大会”。曾荣获2017年度“武汉大学十大学术之星”称号。

陈才友课题组链接：https://caiyouchen.whu.edu.cn/index.htm

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