作者：石油醚

引言

重度抑郁症（MDD）是一种严重、易复发的全球性重大疾病。研究发现，脑内食欲素-1（OX1R）和食欲素-2（OX2R）受体参与其病理生理过程。Seltorexant（代码：JNJ-42847922/MIN-202） 是一种处于临床试验阶段、尚未获批的在研药物。Seltorexant是由Johnson & Johnson公司开发的一种选择性食欲素-2受体（OX2R）拮抗剂，通过高选择性阻断OX2R，抑制食欲素介导的过度觉醒信号，降低皮质醇释放，从而促进睡眠并发挥抗抑郁作用。与双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）不同，Seltorexant仅靶向OX2R，避免对OX1R的干扰，理论上能更精准地调节睡眠-觉醒周期和情绪。目前，针对重度抑郁症已进入3期临床试验，且主要研究已完成并公布阳性结果。截至2025年，该药物尚未在任何国家获批上市，仍处于在研（Investigational） 状态。

图1 Seltorexant

奥格列龙的合成路线

【路线一】[WO2020100011A1]

以市售化合物1和2为起始物料，经（3+2）环加成构建稠合双环中间体3。随后，通过选择性脱苄基化、还原及二次脱保护，高效制得单保护双环胺7。7与2-氯-4,6-二甲基嘧啶8偶联得高级中间体9，再经脱除Boc、与酰氯12酰胺化，即得Seltorexant（1）。

【路线二】[Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 5, 1494–1503]

guanidineacetic acid 13与 acetylacetone环合生成中间体14，14先与多聚甲醛反应生成噁唑烷酮，再与2发生 (3 + 2) 环加成一锅两步得15，15经还原及Pd/C脱出苄基获得10。10与酰氯12酰胺化，即得Seltorexant（1）。