作者：石油醚

引言

癫痫是一种由中枢神经系统异常引起的慢性脑部疾病，表现为无诱因的癫痫发作、行为或感觉异常，有时伴随意识丧失。全球约有5000万人患病，是世界上最常见的神经系统疾病之一。γ-丁内酰胺衍生物广泛存在于自然界。(S)-Levetiracetam（1，商品名开浦兰，UCB S.A.）属于γ-丁内酰胺衍生物，是一种广谱抗癫痫药，且属于”第二代”抗癫痫药，常用于儿童和成人的附加治疗。其确切作用机制尚不明确，但已知可通过结合突触小泡蛋白SV2A，减少神经递质释放并抑制突触前Ca²⁺通道，作用方式不同于传统抗惊厥药物。

图1左乙拉西坦（开浦兰/Keppra）

左乙拉西坦（开浦兰/Keppra）：前世今生

(S)-Levetiracetam（1，商品名开浦兰）是一种吡咯烷酮衍生物，化学结构与经典抗癫痫药物完全不同，属于”第二代”抗癫痫药。它最早由比利时UCB公司研发，2000年在美国上市，2007年正式进入中国，商品名为”开浦兰”。因其英文名Levetiracetam，临床上常被简称为”LEV”。目前已有多种关于该化合物的合成方法报道。合成1的方法可根据手性引入方式分为三类：手性池法、不对称合成法和拆分法。

左乙拉西坦（开浦兰/Keppra）的合成路线

1、[手性池法]

1.1 (S)-2-aminobutanamide hydrochloride (2)作为原料

1可由2经一至两步反应制得，具体取决于所用碱的种类。在KOH、TBAB催化及Na₂SO₄存在下，化合物2与4-氯丁酰氯在二氯甲烷（DCM）中反应，得到目标产物1（74% yield）。该反应通常经N-酰化后直接环合，无需分离中间体（Scheme 1）。然而，该路线存在若干缺陷：碱性较强无机碱会导致消旋化，且因KOH和Na₂SO₄过量会生产固废。有机碱可产率提升至85%，但需增加4-氯丁酰氯的用量。改用4-溴丁酰溴可采用更温和的碱，减少外消旋化。

Gobert和Shen分别报道了以碳酸钾为碱，由 2 合成 1 的方法。即2在MeCN中用K₂CO₃分离获得 N-酰化产物，随后用KOH 和 TBAB发生环合。主要区别在于：Shen使用 TBAB，产率达 81%，高于Gobert（47% yield）。其中，第一步中加入TBAB 作为相转移催化剂，可促进碱溶入反应体系，加快反应速率，从而减少 KOH 用量，降低酰胺水解为酸的风险，提高产率（Scheme 2a）。sun等人采用 20–30 kHz 超声与 2450 MHz 微波促进环合，产率达 89%（Scheme 2b）。

Gan等使用2和4-氯丁酸甲酯，在异丙醇中以三乙胺为碱反应36 h，得到1，但产率仅为61%。从 2 合成 1 的其他方法包括使用 4-溴丁酸乙酯和粘氯酸。在TEA存在下， 2 与 4-溴丁酸乙酯在甲苯中反应生成 N-单烷基化中间体，随后在 2-羟基吡啶作用下环合得 1（Scheme 3a）。该法需使用昂贵的 2-羟基吡啶，且反应时间长、产率低。Das Sarma 等通过粘氯酸与 2 发生还原胺化构建 1 中的 2-吡咯烷酮结构，再经脱卤和氢化得到 1（Scheme 3b）。

1.2 (S)-2-Aminobutanoic Acid (3)作为原料

(S)-2-Aminobutanoic Acid (3)作为原料。酸转化为酰胺可通过酯化、混合酸酐法或 Boc酸酐活化后氨解实现。Acharyulu等人以3原料经酯化和氨解生成 2，随后在氢氧化钾存在下与 4-氯丁酰氯反应得到 1 (60 %)（Scheme 4）。该方法的主要缺点是产率低，并产生有害酸性废液。

Xu等人利用3， 经混合酸酐法合成 1：酸 3 先与 4-氯丁酰氯反应得（S）-4，再与氯甲酸乙酯生成混合酸酐；该中间体经氨解得（S）-5，随后环合得到 1（82% yield，Scheme 5）。但氯甲酸乙酯剧毒，存在安全风险且增加成本。

Yu等人报道由 3 合成 1 的方法（65% overall yield）。3 与 4-氯丁酰氯反应得 (S)-4；(S)-4 经 (Boc)₂O 活化后，用碳酸氢铵氨解生成 (S)-6，再在 THF 中以叔丁醇钾为碱环合得到 1（Scheme 6）。

1.3 (S)-2-Aminobutanol（7）作为原料

7与 4-氯丁酰氯环合得（S）-8，再经高锰酸钾氧化生成（S）-9。9经酯化后氨解，最终以 31% 总收率得到 1（Scheme 7）。该路线步骤多、产率低，且使用有毒的高锰酸钾，不利于放大生产。

另外一方面，7 与 γ-丁内酯的混合物在高压釜中用乙酸处理或在微波反应器中于 200 °C 加热即可得到（S）-8。8再经高锰酸钾或 RuO₂/NaOCl 氧化生成酸（S）-9。（S）-9通过 SOCl₂ 制备酰氯或与烷基卤甲酸酯形成混合酸酐，随后氨解，分别以 39% 和 35% 的总收率得到 1（Sceheme 8a,b）。该路线步骤较多，且使用刺激性试剂 RuO₂ 和腐蚀性液体 SOCl₂，不利于实际应用。

1.4 L-Threonine作为原料

Shen和He以L-Threonine作为原料合成1。其中， L-Threonine中羧基经酯化、取代和Pd-C消除氯得到（S）-12；12经氨解为2，再与4-氯丁酰氯反应，以56%的总收率得到1（Scheme 9a）。另外一种，L-Threonine中羧基经酯化和氨解得到酰胺，在与4-氯丁酰氯反应生成3-羟基左乙拉西坦（（2S,3R）-15）；其羟基经甲磺酰化后，用NaBH₄还原消除甲磺基，以59%的总收率得到1（Scheme 9b）。该路线中使用的亚硫酰氯和吡啶可能不适用于工艺放大。

1.5 L-Methioninee作为原料

Cossement等人以文献方法制得（S）-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺（（S）-17），再与4-氯丁酰氯反应生成4-甲硫基列维他西坦（（S）-18），随后经雷尼镍T-1脱硫，以42%的总收率得到1（Scheme 10）。Shen等人采用另一路线：将L-甲硫氨酸的硫甲基氧化为羟基，得（S）-19；其氨基与4-氯丁酰氯发生酰化生成（S）-20；再将羟基甲磺酰化，继而羧基经酰胺化并环合，形成4-O-甲磺酰左乙拉西坦（（S）-21）；最后用NaBH₄还原消除甲磺酰基，以53%的总收率获得1（Scheme 11）。

2、[不对称合成法]

2.1 不对称氰化

Zhang采用N-(3,4,6-三-O-叔丁氧基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺（22）作为手性模板，实现高选择性氰化，再经水解脱除辅助基团得（S）-23；随后与4-氯丁酰氯环化得（S）-24，再经95% H₂SO₄水解及酰胺化，获得目标产物1（92% yield）（Scheme 12）。但该路线因使用剧毒氰化物及强腐蚀性SnCl₄（用于亚胺活化），存在安全与设备兼容性风险，难以工业化放大。 Raju等改用Strecker反应：丙醛（25）与手性胺（S）-26缩合生成亚胺，CN⁻从位阻较小的re面进攻，立体选择性得到（1S, 2S）-27；水解得酸3，经SOCl₂/MeOH酯化、氨解得酰胺2，再与4-氯丁酰氯在碱性条件下环化得1（Scheme 13）。尽管步骤清晰，但因依赖NaCN且总收率仅42%，综合安全性与经济性，仍不适用于大规模生产。

2.2 不对称氢化

2-氧代丁酸（28）与2-吡咯烷酮（29）缩合得化合物30，再经酰氯化/胺化两步转化为脱氢左乙拉西坦（31）（Scheme 14）。化合物31通过不对称氢化制得目标物1：

— 方法A：以0.5 mol% (S,S)-Et-DuPhos/Rh(COD)₂OTf为催化剂，DCM为溶剂， 99%转化率，98% ee；

— 方法B：以0.08 mol% (R,R)-Ph-BPE/CoCl₂–Zn为催化体系，MeOH为溶剂，97%产率， 98.2% ee（Scheme 14）。

2.3 不对称氢化（以Nitrosobenzene作为原料）

Kotkar与Sudalai通过Nitrosobenzene的立体选择性插入、羟基化及Mitsunobu衍生化合成1即。丁醛（32）在L-脯氨酸催化下与Nitrosobenzene反应，还原得（R）-α-氨基氧醇（R）-33；再经Pd/C催化氢化（MeOH），得（R）-1,2-丁二醇（34）。（R）-34经Bu₂SnO/BrCH₂Ph选择性苄基化得（R）-35；其仲醇经MsCl甲磺酰化得（R）-36；后者与2-吡咯烷酮加热取代，高立体专一性地生成（S）-37。（R）-37脱苄基（H₂/Pd/C）后，经NaOCl–NaClO₂/TEMPO（cat.）氧化得酸（S）-9；再与氯甲酸乙酯和NH₃·H₂O缩合，以27%产率、>99.5% ee获得目标物1（Scheme 15）。

2.4 DYKAT策略

Imahori 等人利用动态动力学不对称转化（DYKAT）合成 1：环氧化物 38 与琥珀酰亚胺 39 在 π-烯丙基氯化钯二聚体/(R,R)-DACH（Trost 萘基配体）催化下反应，高选择性生成（S）-40；其羟基在 CF₃SO₃H 催化下与苯甲基三氯乙酰亚胺反应得（S）-41（NaH/BrCH₂Ph 法产率较低）；（S）-41 经两步还原得酰胺（S）-42；后者在 H₂/Pd(OH)₂ 下氢化–氢解得醇（S）-8；再经 NaOCl–NaClO₂/TEMPO（cat.）氧化为酸（S）-9；最后与异丁基氯甲酸酯及 NH₃·H₂O 缩合，以 34% 总收率、>99% ee 获得 1（Scheme 16）。因需使用昂贵的（R,R）-DACH 配体，该路线不具工业可行性。

2.5 不对称乙基化

Chandra Babu 等人以 N-亚磺酰亚胺立体选择性乙基化合成 1：(R)-甘油醛缩酮（(R)-46）与 (S)-叔丁基亚磺酰胺在 CuSO₄ 催化下缩合，构建手性模板 (S,E,S)-47；(R)-46 由 (R)-环氧氯丙烷经四步制得（31% 总收率）。EtMgBr 对 (S,E,S)-47 的 C=N 键进行椅式过渡态控制的 1,2-加成，高选择性生成 (S,S,S)-48；随后脱除 t-BuS(O)– 和缩醛保护基，得氨基二醇 (S,S)-49；NaIO₄ 氧化/NaBH₄ 还原得化合物 7；7 经 4-氯丁酰氯酰化、KMnO₄ 氧化得酸 (S)-9；(S)-9 氨解即得 1，但产率极低（<10%，Scheme 17）。

2.6 以钌催化剂（Grubbs催化剂）合成1

Liniger 等人通过烯烃化学选择性异构化–氧化串联策略合成 1：丙醛与 (S)-叔丁基亚磺酰胺缩合得手性亚磺酰亚胺 (S,E)-50；EtMgBr 误写，应为 AllylMgBr —— 已修正）经高度非对映选择性烯丙基化得 (S,E)-51；酸性脱除 t-BuS(O)– 辅助基得胺 (S)-52；再与 4-氯丁酰氯酰化得同烯丙基酰胺 (S)-53；随后在 Grubbs 催化剂作用下发生烯烃异构化，继而氧化生成酸 (S)-9；(S)-9 经氨解直接得到 1（67% 总收率，>98% ee，Scheme 18）。

3、[拆分法]

3.1 手性拆分（±）Etiracetam

杨等29通过手性拆分（±）-乙酰拉西坦（54）制备（S）-左乙拉西坦（1）：（±）-54与甲醛、二乙胺缩合得（±）-55；再以L-(+)-酒石酸选择性成盐，析出（S）-55的酒石酸盐，过滤、干燥后，用KOH中和得游离碱（S）-55；最后经甲酸处理，以55%总收率获得1（Scheme 19）。

3.2 手性拆分2-Aminobutyramide

利用 L-(+)-酒石酸拆分 2-氨基丁酰胺 ((±)-2) 得到 (S)-2-氨基丁酰胺 (2)，其与 4-氯丁酰氯反应得到 1。从 2-溴丁酸 ((±)-56) 通过酰胺化反应可合成 (±)-2，将其与 L-(+)-酒石酸反应形成主要产物 S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐，然后在碱存在下与 4-氯丁酰氯反应得到 1（Scheme 20）。

Boschi等人报道通过用(S)-N-苯基戊内酰胺作为手性辅助剂处理(±)-56 实现其消旋体拆分。其中(R,S)-57 是主要成分（67%，>98:2 dr），通过硅胶柱层析将其分离。使用 LiOH/H₂O₂ 在 THF 中进行水解消除手性辅助剂，得到(R)-2-溴丁酸((R)-57)。在 THF 中以 NaH 为碱，用 2-吡咯烷酮对化合物 (R)-57 中的溴原子进行 S_N2 取代，得到酸 (S)-9，其与氯甲酸乙酯和氨水反应，以 63% 的产率和>99% ee转化为 1。值得一提的是，用 N-苯基戊内酰胺拆分(±)-2-(2-氧代吡咯烷-丁酸和(±)-2-氯丁酸，在非对映异构体比方面结果不尽人意（Scheme 21）

3.3 化学酶法拆分

Pan等利用固定化酶（Methylocystis spp，CCTCC M2016494）拆分消旋2-溴丁酸甲酯（（±）-58），制备（S）-10，再经氨解得1。路线a（Scheme 22a）：酶促拆分得（R）-58，随后在甲苯中以NaH为碱、2-吡咯烷酮进行S_N2取代，高选择性生成（S）-10；路线b（Scheme 22b）：先由（±）-58与2-吡咯烷酮发生S_N2反应得（±）-10，再经拆分获得（S）-10。两条路线中，（S）-10均与氨反应定量转化为1。

3.4 (±)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butyric Acid的拆分

(±)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butyric Acid（(±)-9）在苯中、三乙胺存在下，与(R)-(+)-α-甲基苄胺（R-(+)-MBA）成盐拆分，析出(S)-9的R-MBA盐；碱处理后酸化得(S)-9；再经氯甲酸乙酯活化、氨解即得1（Scheme 23）。Neelakandan等改用甲苯/石油醚或THF替代苯，提升过程绿色性。

3.5 氰化和HPLC分离

Cai等以丙醛（25）为起始物：经氨缩合生成亚胺，再经Strecker氰化得(±)-23；与4-氯丁酰氯环合得(±)-24；95% H₂SO₄水解后酰胺化得(±)- etiracetam（54）；手性HPLC分离后氨解，以22%总收率获得1（Scheme 24）。该路线亦用于一锅法放射性合成¹¹C-左乙拉西坦（¹¹C-LEV）。

3.6去外消旋化

Narczyk等采用Pd₂(dba)₃·CHCl₃/(R,R)-DACH-苯基配体的催化体系，对(±)-59进行动态动力学拆分，高选择性得(R)-烯丙醇60；未经纯化，直接锡催化转氨基甲酰化得(R)-61。后者经TFAA/Et₃N介导[3,3]-重排生成烯丙基异氰酸酯，再经TMSOLi/TBAF一锅处理得游离烯丙胺；随后与4-氯丁酰氯酰化得(S)-62，NaH促进环合生成(S)-63；臭氧化/Pinnick−Lindgren氧化得(S)-9；氯甲酸乙酯活化后一锅氨解，以24%总收率得1（Scheme 25）。

3.7水解动力学拆分

Muthukrishnan等利用HKR拆分外消旋苄基缩水甘油醚64，得对映体纯(R)-64；CuI/MgMeI区域选择性开环得(R)-65；Mitsunobu反应引入琥珀酰亚胺得(S)-66；部分还原构建2-吡咯烷酮得(S)-67；Pd(OH)₂氢解脱苄得(S)-8；TEMPO氧化得(S)-9；氯甲酸乙酯/氨解即得1（Scheme 26）。

总结：

本综述系统评述了（S）-左乙拉西坦（1）的各类合成路线及其优劣： 1）手性池法：以2-氨基丁酰胺、2-氨基丁酸或2-氨基丁醇为起始原料。优势是步骤少、路线短；缺点是存在部分消旋风险，并产生大量固体及酸性废液；2）天然氨基酸法：采用L-苏氨酸或L-甲硫氨酸。主要不足是步骤多、总收率低；3）不对称合成法：包括Trost DYKAT、不对称氰化、乙基化和氢化。受限于昂贵的手性配体、低温条件，以及氰化物、正丁基锂等高危试剂，难以工业化；4）拆分法：虽可行，但理论最大收率仅50%，造成显著物料损失。综合比较，以2-氨基丁酰胺为手性源的路线最具产业化潜力。

 

参考资料

A Short Review on the Synthetic Routes for the Antiepileptic Drug (S)‑Levetiracetam

Sayantan Paul and Asish K. Bhattacharya*

Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 924−936. DOI: 10.1021/acs.oprd.4c00002