研究论文介绍

锰催化的1,2-自由基迁移反应方法学研究

本文作者:晓晓

导读

   近期,美国MIT的A. E. Wendlandt研究团队成功开发出一种全新的构建2-与4-脱氧糖类化合物的简洁半合成策略。这一全新的半合成策略表现出优良的区域选择性。同时,反应过程中无需引入任何相关的保护基团。并且,这一策略中的关键反应步骤主要涉及在可见光媒介的光氧化还原条件下,通过锰 (II)促进的中性氢原子攫取(hydrogen atom abstraction, HAA)过程形成的糖自由基中间体 (sugar radical intermediate)参与的氧化还原异构化(redox isomerization)过程。

A Unified Strategy to Access 2- and 4‑Deoxygenated Sugars Enabled by Manganese-Promoted 1,2-Radical Migration

M. Carder, C. E. Suh, A. E. Wendlandt, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 13798. doi: 10.1021/jacs.1c05993.

正文

        脱氧糖以及多重官能团化的糖类结构单元广泛存在于一系列具有优良生物活性的天然产物分子中 (Figure 1A)。然而,目前对于构建各类脱氧糖分子半合成策略的研究,仍然较少有相关的文献报道 (Figure 1B)[1]-[2]。这里,受到前期对于生物合成中采用RNR (ribonucleotide reductase)催化的通过自由基1,2-迁移或SCS (spin center shift)机理进行的糖分子脱氧反应过程 (Figure 1C)[3]的启发,美国MIT的A. E. Wendlandt研究团队成功设计出一种全新的构建2-与4-脱氧糖类分子的简洁半合成策略,反应过程中的关键步骤主要涉及吡喃糖分子的氧化还原异构化 (Figure 1D)。

首先,作者采用L-α-methylrhamnoside (1) 作为模板底物,进行相关反应条件的优化筛选 (Figure 2)。进而确定最佳的反应条件为:采用4-CzIPN作为光催化剂,Mn(OAc)2·4H2O作为金属催化剂,quinuclidine与(n-Bu)4NOAc作为添加剂,选择蓝光LED辐射 (blue LED Kessil lamp),MeCN/DMSO作为反应溶剂,反应温度为室温,最终获得相应的2-脱氧-3-酮吡喃糖苷 (2-deoxyketopyranoside)产物  (Figure 2A)。同时,该小组进一步对相关的反应机理路径进行合理的推测 (Figure 2B-D)。

  在获得上述的最佳反应条件之后,该小组进一步对一系列单糖底物的应用范围 (Figure 3A-C)以及合成应用价值(即进一步相应的稀有脱糖糖类分子,Figure 3D)进行深入研究。 同时,研究发现,产物的选择性受到两方面因素,即起始的HAA (H atom abstraction)位点以及后续自由基迁移步骤中的区域选择性的控制 (详见SI)。

之后,该小组通过一系列交叉实验的相关研究表明,产物2在上述的氧化还原异构化反应条件下,无法进行后续的分解反应。同时,3-ketoglucoside 29并非反应过程中的相应中间体,并且29能够在上述的标准反应条件下发生分解。而且,相应的酮中间体能够在上述的标准反应体系中,通过4-CzIPN•−的还原,形成产物2 (Figure 4A-C)。同时,该小组通过分子间竞争实验研究表明,29的分解速率快于化合物9的消耗速率 (详见SI)。

同时,该小组进一步通过ESR以及UV-vis,对于锰盐在自由基迁移反应过程中的作用进行深入研究 (详见SI)。作者通过静态荧光淬灭 (steady-state fluorescence quenching)实验的相关研究表明, Mn3+能够有效地淬灭激发态的4-CzIPN ,形成相应的Mn2+ (PC+•/PC* = −1.18 V vs SCE)。之后,通过EPR谱学的研究,进而表明前催化剂Mn3+能够极为迅速 (时间<1 min)并定量地转化为相应的Mn2+ (Figure 5B-C)。并且,作者通过控制实验研究,进一步观察到Mn3+的定量还原仅需要采用光催化剂、quinuclidine以及光照的反应条件即可有效地进行。

        相反地,研究表明,与相应quinuclidine (Q•+/Q = +1.1 V vs SCE)分子的氧化 (形成quinuclidinium自由基)速率相比,Mn2+ (Mn3+/Mn2+ = +1.4 V vs SCE) 对于4-CzIPN* (PC*/PC•– = +1.43 V vs SCE) 的静态荧光淬灭速率则较为缓慢 (Figure 5A)。进而进一步支持在稳态条件下,通过quinuclidine分子的优先氧化而进行的还原淬灭过程(Figure 5C)。这种Mn3+与Mn2+ 在氧化淬灭与还原淬灭循环中,反应速率的较大差异,使得Mn2+ 能够在其他强氧化剂存在的条件下持久存在。接下来,作者通过核磁滴定实验 (NMR titration experiment)研究表明,methylrhamnoside 1与Mn(OAc)2·4H2O之间存在中等强度的成键相互作用 (145 M–1),而1与Mn(OAc)3·2H2O之间则不存在较为显著的相互作用 (详见SI)。综合上述的实验研究,作者提出如下合理的反应机理 (Figure 5D)。

 结论

美国MIT的A. E. Wendlandt研究团队成功开发出一种全新的构建2-与4-脱氧糖类化合物的简洁半合成策略。这一全新的半合成策略具有优良的区域选择性、无需引入相应的保护基团、起始原料廉价易得以及良好的合成应用价值等优势。

参考文献

 

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