研究论文介绍

轴手性苯乙烯的阻转选择性合成研究

本文作者:杉杉

导读

近日,新加坡南洋理工大学与贵州大学的Y. R. Chi等研究团队报道一种采用NHC催化的炔醛、亚磺酸(sulfinic acid)以及酚之间的对映选择性三组分反应方法学,进而成功完成一系列轴手性苯乙烯分子的阻转选择性合成。反应过程中的关键步骤涉及亚磺酸负离子对于acetylenic acylazolium中间体的选择性1,4-加成,之后通过E-选择性质子化步骤,完成分子中手性轴的构建。

Carbene-catalyzed atroposelective synthesis of axially chiral styrenes

J. Yan, R. Maiti, S. Ren, W. Tian, T. Li, J. Xu, B. Mondal, Z. Jin, Y. R. Chi, Nat. Commun. 2022, ASAP. Doi:10.1038/s41467-021-27771-x.

正文

轴手性分子作为重要的手性催化剂与配体,已经广泛应用于不对称催化反应方法学的相关研究。目前,已经成功设计出多种不同类型的阻转选择性合成转化策略,进而顺利实现一系列轴手性骨架的构建[1]-[3]。然而,对于轴手性苯乙烯分子的构建,仍面临诸多挑战[4]-[5] (Fig. 1a-b)。这里,受到前期对于NHC催化的轴手性分子合成[6]相关研究报道的启发,本文中作者成功开发出一种全新的采用NHC催化的炔醛、亚磺酸与酚之间的对映选择性三组分反应方法学,进而成功完成一系列轴手性苯乙烯分子的阻转选择性合成 (Fig. 1c)。

首先,作者采用炔醛1a与亚磺酸2a作为模型底物,进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为:采用2-甲氧基苯酚作为酚源, E作为NHC催化剂,DQ作为氧化剂,NaOAc作为碱,Et2O作为反应溶剂,反应温度为-20oC,并获得相应的轴手性产物9a (94% 反应收率,> 99:1 e.r.以及>20:1 E/Z)。

在上述的最佳反应条件下,作者首先对各类芳基亚磺酸底物的应用范围进行考察 (Fig. 2)。研究表明,一系列带有供电子与吸电子基团取代的芳基亚磺酸底物,均能够较好地与上述的标准反应条件兼容,并获得相应的轴手性产物9b9i (46-98% 反应收率,> 20:1 E/Z,82.5:17.5-99:1 e.r.)。同时,作者发现,苯环中取代基的立体效应对于反应收率与对映选择性具有显著影响 (9b vs 9c )。并且,该小组发现,上述的标准反应体系对于杂芳基以及脂肪族亚磺酸底物,同样能够有效地进行兼容 (Fig. 2a)。

 

之后,该小组进一步对各类炔醛底物的应用范围进行深入研究。研究发现,萘环不同位置具有吸电子与供电子基团取代的炔醛底物,均能够与上述的最佳反应条件良好地兼容,并以优良的反应收率与对映以及E/Z选择性,获得相应的轴手性产物9m9ab。同时,上述的标准反应体系对于杂芳基取代基的炔醛底物,同样能够有效地兼容。然而,对于苯基取代基的炔醛底物,尽管能够获得高度的对映选择性,然而E/Z比却出现显著降低 (Fig. 2b, 9af–9ag )。

接下来,作者对通过实验与计算化学,对相应轴手性产物的立体化学稳定性进行深入研究 (Fig. 3)。作者观察到,相应的轴手性产物在较低的温度下,具有良好的立体化学稳定性,同时,研究发现,在萘环中存在具有更高度立体位阻2-取代基时,能够进一步提高相应轴手性分子的立体化学稳定性。

接下来,该小组进一步对上述的阻转选择性策略的克级规模反应以及相关轴手性苯乙烯产物的后续转化进行考察 (Fig. 4),进而进一步证实这一全新的三组分反应策略具有潜在的合成应用价值。

总结

新加坡南洋理工大学与贵州大学的Y. R. Chi等研究团队成功设计出一种通过NHC催化的炔醛、亚磺酸与酚之间的不对称三组分反应方法学,进而成功完成一系列轴手性苯乙烯分子的阻转选择性合成。这一全新的阻转选择性反应策略具有中等至优良的反应收率 (高达99%)与优良的对映与E/Z选择性 (e.r. >99:1,E/Z > 20:1)以及良好的官能团兼容性等优势。

参考文献

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(b) E. Kumarasamy, R. Raghunathan, M. P. Sibi, J. Sivaguru, Chem. Rev. 2015, 115, 11239. doi:10.1021/acs.chemrev.5b00136.

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[10] G. Yang, D. Guo, D. Meng, J. Wang, Nat. Commun. 2019, 10, 3062. doi: 10.1038/s41467-019-10878-7.

[11] S. Lu, S. B. Poh, Y. Zhao, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11041. doi: 10.1002/anie.201406192.

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