研究论文介绍

可见光促进的磺酰化反应方法学研究

本文作者:杉杉

导读

近日,中山大学的罗勇与薛灿课题组在ACS Catal.中发表论文,报道一种全新的通过可见光促进的磺酰胺N-S键芳基化反应方法学,进而成功完成一系列二芳基砜分子的合成。这一全新的N-S键芳基化策略具有广泛的底物范围、温和的反应条件以及高度的原子经济性等优势。

Visible-Light-Mediated Late-Stage Sulfonylation of Boronic Acids via N-S Bond Activation of Sulfonamides

J. Zhen, X. Du, X. Xu, Y. Li, H. Yuan, D. Xu, C. Xue, Y. Luo, ACS Catal. 2022, 12, 1986. Doi:10.1021/acscatal.1c05669.

正文

磺酰胺基团广泛存在于一系列药物与商业化学品中。然而,实现磺酰胺分子中N-S键的断裂,则面临诸多挑战[1]-[2]。这里,基于采用磺酰胺作为磺酰基源 (sulfonyl source) (Scheme 1a)[3]-[4]以及本课题组前期对于可见光促进的磺酰胺N-S键官能团化方法学相关研究报道 (Scheme 1b) [5]的启发,中山大学的罗勇与薛灿课题合作报道首例通过磺酰亚胺作为磺酰基自由基源进行的N-S键后期芳基化反应方法学,进而成功获得一系列相应的二芳基砜化合物 (Scheme 1c)。

首先,作者采用1a与2-萘基硼酸2a作为模型底物,进行相关磺酰化反应条件的优化筛选(Table 1)。进而确定最佳的反应条件为:采用[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6作为光催化剂,K3PO4作为碱,DCM作为反应溶剂,反应温度为40oC以及蓝光LED辐射,进而获得61%收率的N-S键芳基化产物3a

在上述的最佳反应条件下,作者首先对各类芳基硼酸底物的应用范围进行考察 (Scheme 2)。研究表明,在苯环不同位置中具有甲基取代的苯基硼酸底物,均能够顺利参与上述的N-S键芳基化过程,并以中等至优良的反应收率,获得相应的芳基化产物3b3e。而对于苯环不同位置中具有吸电子基团取代的苯基硼酸底物,采用CsF作为碱,同样能够获得中等收率的芳基化产物3f3h;并且,对于苯环不同位置具有其他供电子基团取代的苯基硼酸底物,同样能够有效地兼容 (3i3k)。同时,作者进一步发现,上述的标准反应体系,对于苯基硼酸底物苯环中具有的酯基、硫醚基团以及其他较高立体位阻基团,同样能够有效地兼容,并获得中等至良好收率的目标产物3l3o。之后,研究发现,上述的标准反应条件对于杂芳基硼酸与多环硼酸以及烯基硼酸底物,同样能够良好地进行兼容(3p3ai)。然而,对于对碘苯硼酸底物,则仅能够获得21%收率的产物3aj。同时,上述的最佳反应条件对于噁唑基硼酸、2,6-二甲氧基苯硼酸与烷基硼酸底物,则无法获得预期的芳基化产物3ak3am。接下来,该小组观察到,采用1c底物时,则能够获得中等至优良反应收率的芳基化产物3an3aq

接下来,作者进一步对各类磺酰亚胺底物的应用范围进行深入研究 (Scheme 3)。作者发现,磺酰亚胺中的R基团为一系列具有不同供电子与吸电子基团取代的苯基、多取代芳基以及噻吩基团时,均能够获得预期的芳基化产物3ar3be。然而,R基团为吡啶基、邻甲苯基与烷基时,则无法获得预期的目标产物3bf3bi。此外,该小组发现,Glimepiride前体在K2CO3存在的条件下,同样能够获得54%收率的芳基化产物3bj

同时,作者发现,这一全新的N-S键芳基化策略同样能够有效地完成相应的克级规模反应。并且,能够有效地应用于一系列磺酰胺类药物分子的后期修饰(Scheme 4)。

接下来,作者通过相关的光谱实验研究 (Scheme 5)表明,反应过程中涉及EDA配合物A的形成。同时,通过光的开/关实验 (light on/off experiment)证实,蓝光辐射在反应过程中起到关键作用,并进一步排除相应的亲核反应机理路径。

总结

中山大学的罗勇与薛灿课题组首次报道一种全新的通过可见光促进的磺酰胺N-S键芳基化反应方法学,进而成功完成一系列二芳基砜分子的合成。这一全新的N-S键芳基化策略具有广泛的底物范围、温和的反应条件以及高度的原子经济性等优势。同时,表现出潜在的合成应用价值。

参考文献

[1] (a) R. R. Milburn, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 892. doi: 10.1002/anie.200352634.

(b) Yoshida, S. Igawa, K.Tomooka, K. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134,19358. doi: 10.1021/ja309642r.

[2] (a)Xuan, J. Li, B. Feng, Z. Sun, G. Ma, H. Yuan, Z. Chen, J. Lu, L. Xiao, W. Chem.-Asian J. 2013, 8, 1090. doi: 10.1002/asia.201300224.

(b) MacKenzie, I. A. Wang, L. Onuska, N. P. R. Williams, O. F. Begam, K. Moran, A. M. Dunietz, B. D. Nicewicz, D. A. Nature 2020, 580, 76. doi: 10.1038/s41586-020-2131-1.

(c) Ozaki, T. Yorimitsu, H. Perry, G. J. P. Chem.-Eur. J. 2021, 27, 15387. doi: 10.1002/chem.202102748.

[3] P. S. Fier, K. M. Maloney, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1441. doi: 10.1021/jacs.8b11800.

[4] A. Gómez-Palomino, J. Cornella, Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 18235. doi: 10.1002/anie.201910895.

[5] Y. Luo, H. Ding, J. S. Zhen, X. Du, X. H. Xu, H. Yuan, Y. H. Li, W. Y. Qi, B. Z. Liu, S. M. Lu, C. Xue, Q. Ding, Chem. Sci. 2021, 12, 9556. doi: 10.1039/D1SC02266K.

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