研究论文介绍

北京大学深圳研究生院周建荣教授课题组Angew.: 杂芳烃,环烯烃和炔丙基乙酸酯的对映选择性三组分偶联反应

本文作者:杉杉

导读

近日,北京大学深圳研究生院周建荣教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文,报道了炔丙基乙酸酯、环烯烃和富电子的杂芳烃(如吲哚、吡咯、呋喃、噻吩等)的分子间三组分不对称偶联反应,获得相应的反式构型2,3-二取代的四氢呋喃和吡咯化合物,具有出色的对映选择性。

Enantioselective Three-Component Coupling of Heteroarenes, Cycloalkenes and Propargylic Acetates

ShenghanTeng, Yonggui Robin Chi, and Jianrong Steve Zhou

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202014781

正文:

不对称Friedel-Crafts烷基化可将杂芳烃(如吲哚、吡咯等)直接引入具有价值的手性化合物中。在此类反应中,可使用多种类型的烷基化试剂(具有固有性极键),如羰基化合物、亚胺、环氧化物、烯丙基亲电子试剂和Michael受体等[1],其中一些已被用于生物活性天然产物的全合成[2]。同时,未活化烯烃也作为具有吸引力的烷基化试剂。如烯烃易被亲电金属配合物(Pt,Pd和Au)活化,引起吲哚和吡咯侧基的亲核进攻,形成5或6元环化合物(Fig 1a)[3]。但对于分子间的反应则更具挑战。最近,Chen等[4] 报道了吲哚向由N-8-喹啉基-酰胺衍生烯烃(原位钯环活化)的γ-选择性加成(Fig 1b)。若不借助导向基团或与金属中心的共价键,烯烃的不对称杂芳基化将具有难度,因为在键形成过程中控制烯烃的构象存在固有的困难。此外,低价后金属(Ni[5],Rh[6]和Ir[7])可以裂解杂芳基C-H键,然后促进侧链烯烃的不对称插入。然而,这种类型的分子间插入更具挑战性,并且例子有限。在Fe-或Co-催化的吲哚直接烷基化中,虽然实现苯乙烯的插入,但是原位生成活性低价金属催化剂需要化学计量的格氏试剂[8]。如Hartwig等[9]报道了在铱催化下,实现吲哚和杂芳烃的对映选择性烷基化,其中插入仅限于反应性双环降冰片烯等(Fig 1c)。最近,Sigman等[10]报道了在氧化Heck反应中,原位生成的吲哚基Pd配合物以良好的对映选择性进行了无环烯醇的β-插入(Fig 1d)。此外,Zhu等[11]报道了由不对称的Heck型环化反应产生的碱基和烷基钯配合物,使恶二唑和其他含有酸化C-H键的杂芳烃原位去质子化。前期,本课题组(周建荣教授课题组)[12]报道了Pd催化炔丙基乙酸酯、环烯和弱O和N亲核试剂(如醇、水和(杂)芳基胺)的对映选择性Wacker型偶联反应。在此, 作者将Wacker反应性扩展到吲哚、吡咯和一些活化的呋喃,噻吩以及一些苯胺的亲核杂芳基中,同时该三组分偶联反应无需借助导向基团,即可获得相应的反式构型2,3-二取代的四氢呋喃和吡咯化合物,具有良好的对映选择性(Fig 1e)。

首先,作者以2,3-二氢呋喃1a,乙酸炔丙酯2a和1,2-二甲基吲哚3a作为模型反应,对常见二膦配体进行了筛选(Scheme 1)。当以Pd(cod)Cl2为催化剂,使用带有P-呋喃取代基的配体L1时,可获得72%收率和90%ee的目标产物4a。值得注意的是,当使用Pd(cod)Cl2L1生成的配合物(L1)PdCl2时,可将催化剂的负载量降至1%,获得73%收率和90%ee的目标产物4a

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对不同的炔丙基乙酸酯底物1进行了扩展(Scheme 2)。反应结果表明,在乙腈溶剂中,芳环上具有给电子基(4b4c)、吸电子基(4f)、卤素(4g4h)以及萘基(4e)、噻吩基(4i)和环烯基环(4j),均与体系兼容。值得注意的是,若炔丙基底物中缺失两个甲基,则不能进行反应。

随后,作者对底物3的范围进行了扩展(Scheme 3)。反应结果表明,在碳酸亚乙酯溶剂中,具有不同N-取代以及各种芳基取代的吲哚底物,均能顺利进行反应,获得产物5b5i。同样,对于不同取代的吡咯底物,也与体系兼容,获得产物5j5m。值得注意的是,N-甲基吡咯的反应获得两个异构体5l5l’(比例为2:1,ee > 90%)。然而,对于2,5-二苯基吡咯底物未能进行反应。此外,一些呋喃、噻吩、苯胺以及位阻更大的1,3,5-三甲氧基苯的底物,均可顺利反应,获得产物5n5r

紧接着,当在乙腈溶剂中,带有C2-取代基的吲哚和吡咯均能有效地反应,生成产物6a6f(Scheme 4a)。而对于大多数没有C2-取代基的吲哚,在碳酸亚乙酯中收率更高(Scheme 4b)。同时,2-苯基吡咯(6g)、各种取代的吲哚(6l6p)、呋喃(6q)、噻吩(6r)、苯胺(6s6u)也是合适的底物,均具有良好的收率。

此外,作者也对产物进行了相关的后期修饰(Scheme 5)。如4a在Pd/C负载量为2.5mol%进行氢化反应时,获得产物7a,dr为10:1。若Pd/C负载量为25mol%时,不仅烯丙基被完全氢化,而且四氢呋喃环在苄基位点也被选择性裂解,得到7b。此外,4a中的烯丙基和杂环均可被臭氧裂解,得到二酮7c,再经Pd/C还原反应,可获得7d

总结

北京大学深圳研究生院周建荣教授课题组报道了一种钯催化体系,可实现炔丙基亲电试剂、杂芳烃(如吲哚、吡咯、呋喃和噻吩等)和环烯烃的分子间三组分不对称偶联反应,获得相应的反式构型2,3-二取代的四氢呋喃和吡咯化合物,具有出色的对映选择性。值得注意的是,在无导向基团的情况下,亲核(杂)芳烃在环烯烃上的不对称Wacker型进攻可实现立体选择性的控制。

 

参考文献

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