研究论文介绍

水相中ppm级的钯催化Suzuki-Miyaura偶联反应

本文作者 芃洋雪

毫无疑问,在现代有机金属化学中,钯催化剂具有举足轻重的地位,2010年诺贝尔化学奖就授予了钯催化交叉偶联反应,并被广泛应用在C-C键的形成。但钯属于贵金属,即使低到1-5%的用量也很昂贵,并且不具有可持续性。另一方面,用水代替有机溶剂,也是绿色化学的研究方向。那么有没有可能开发能用在水溶液且用量很少的钯催化剂呢?

美国加州大学圣巴巴拉分校的 Bruce H. Lipshutz教授正是研究水相体系代替有机溶剂的杰出代表,曾经获得2011年的美国“总统绿色化学挑战奖”学术奖。Lipshutz教授设计了一种全新的第二代表面活性剂TPGS-750-M,它由几种安全、可降解、价格便宜的成分组成:消旋的α-生育酚、聚乙二醇单甲醚(MPEG-750)及琥珀酸组成,结构如图1所示。TPGS-750-M可以在水中形成“纳米胶束”,内层是亲脂性,外层是亲水性的,少量的TPGS-750-M就可以在水中形成直径为50-100nm的纳米反应器来进行有机反应并获得高产率,这些反应有金属催化的Heck, Suzuki-Miyaura,Sonogashira, Negishi-like偶联反应,胺化反应、C-H活化反应、烯烃复分解反应等。通过向水相中加入表面活性剂形成胶束,这些胶束溶液可充当反应溶剂,反应物的分子可分散进入胶束内发生反应,解决了有机分子在水相中溶解性差的问题,从而使反应得以顺利进行。

图1 表面活性剂TPGS-750-M,图片来源:Sigma Aldrich

这次,他们开发了新型的钯环预催化剂,在胶束体系中进行了Suzuki–Miyaura反应,论文发表在Chem. Sci.

A new, substituted palladacycle for ppm level Pd-catalyzed Suzuki–Miyaura cross couplings in water

Balaram S. Takale, Ruchita R. Thakore, Sachin Handa, Fabrice Gallou, John Reillyd and Bruce H. Lipshutz*

Chem. Sci. 2019, Early View

DOI:10.1039/C9SC02528F

下面让我们一睹为快吧。

在水中进行偶联反应的关键因素是越能进入反应活性位点,催化剂活性越高,用量也越少,怎样对催化剂进行结构衍生才能进入胶束中是难点。环状的钯预催化剂palladacycles被称为最强力的预催化剂,因此,作者选择此类催化剂作为突破口,如scheme 1所示。由于在常规的有机溶剂中,还没有对此结构衍生的需求,目前基于联苯胺的钯环催化剂取代基效应也一片空白。

Scheme 1. 钯环催化剂及催化的Suzuki–Miyaura偶联反应. 来源: Chem. Sci.

作者首先新合成了含rac-HandaPhos配体的钯环(P1、P4、P5、P6和P7),结构如scheme 2所示,这些催化剂含有一个或两个亲脂叔丁基团的(P4和P5),含异丙基的(P6和P7),以及其他常用的配体,用于催化芳基溴化物1和苯硼酸2的Suzuki–Miyaura偶联反应。其中最有效的催化剂为二异丙基取代的HandaPhos 钯环催化剂P7。但类似结构的P5,配体更换P9-P12的效果就差很多,这可能是在水溶液体系中遵循全新的规则。

Scheme 2. 催化剂结构及催化效率. 来源: Chem. Sci.

在解决了合成催化剂衍生物和反应条件优化后,就是本文主角P7的show time了。

ppm级P7催化Suzuki–Miyaura偶联反应的结果如表1所示,大部分为300ppm,有些用量会更低, 如25ppm(4),100ppm(5),但有些需要更多的催化剂至500 ppm(10,12,13,18-21,25)。反应底物有:供电子基团,杂环等基团都可以兼容,具有保护基的也容易偶联(20-21),以及稠环底物(27-29)。除了硼酸及硼酸酯Bpin外,BF3K硼盐及MIDA硼酸酯(22-23),也可以反应,还有二溴底物的双取代(30-32)。

表1. P7催化的不同底物的Suzuki–Miyaura偶联反应. 来源: Chem. Sci.

在这个反应中,加入有机共溶剂起到意料不到的结果。在胶束体系中,有机溶剂不仅提高了晶体的溶解度,也扩大了胶束的尺寸,从而增加了胶束内部的反应空间。加入10V%的四氢呋喃、甲苯和丙酮,都提高了转化速率。cry-TEM 分析,2wt%TPGS-750-M/H2O的胶束为50nm,加入10%四氢呋喃后变为200nm,如scheme 3所示。

Scheme 3.有机共溶剂的效应. cry-TEM图a:TPGS-750-M/H2O, b: 10%THF在TPGS-750-M/H2O. 来源: Chem. Sci.

钯的用量提高至500ppm,活性较弱的氯化物也能和硼酸偶联,甚至如Fenofibrate非诺贝特的后期衍生物38,反应底物和收率如表2所示。

表2. 氯化物和硼酸进行的偶联反应. 来源: Chem. Sci.

这个反应条件也可以进行一锅法进行三步反应合成杀菌剂boscalid啶酰菌胺,首先是偶联反应生成联苯37,不经分离通过羰基铁粉还原硝基为氨基,接着和酰氯反应生成啶酰菌胺,如scheme 4所示。跟常识相反,这里在水溶液中用了酰氯,这也说明了在水溶液中反应遵循了全新的规则。

Scheme 4.水中一锅法合成杀菌剂boscalid啶酰菌胺. 来源: Chem. Sci.

反应规模放大至克级规模时,如24mmol的45和20mmol的46,在40mmol的Et3N和300ppm的P7催化下,生成了偶联产物47,收率为94%。在这个案例中,并没有用到有机共溶剂,搅拌也不是问题,可以从scheme 5中看到,搅拌反应15h后,经过简单过滤就可以得到产物。

Scheme 5.水中ppm级钯催化剂进行的克级反应. 来源: Chem. Sci.

在医药方面,这个方法可以用于原料药及生物活性分子的合成,如默克的anacetrap、sonodegib,诺华的valsartan,和其他抗癌活性分子。

虽然水代替有机溶剂看上去很环保,但这将增加废水的排放。作者在这里重复使用了TPGS-750-M水溶液,从而减少废水排放。与有机溶剂的重蒸等重用不同,scheme 6演示了如何有效利用TPGS-750-M水溶液。除了第一个偶联反应外,通过倾析和过滤,重新加入新的反应物还可以进行4次不同的偶联反应。重复使用后,胶束变大,cry-TEM图如scheme6中新鲜的TPGS-750-M为a,多次使用后为b。

Scheme 6. 多次重复使用TPGS-750-M水溶液. 来源: Chem. Sci.

这个反应还有个优势,因大幅减少了钯催化剂的用量,产品中特别是原料药中残留的钯也很少,目前FDA要求不超过10ppm,通过ICP-MS检测,用这个方法合成的122451的钯含量均小于6ppm,而传统方法合成同样的化合物则会大数十倍不止,如图2所示。

图2. 偶联反应后残留在产品中的Pd含量,绿色为本文方法,红色为文献方法. 来源: Chem. Sci.

结论:Bruce H. Lipshutz教授开发了新型的钯环催化剂,关键是在芳香环上引入了异丙基得到高活性的P7,可以在高效地在TPGS-750-M水溶液中形成的胶束中进行Suzuki–Miyaura反应,钯催化剂P7的用量为ppm级,TPGS-750-M溶剂可以重复使用,而且残留在产品中的钯很少。

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