俄亥俄州立大学的・David A. Nagib等人，开发出了脂肪族醇类的自由基参与型β位置选择性的C(sp3)-H胺基化反应。该反应的关键在于，由Trichloroimidates产生的氨基自由基，发生1,5-氢移动（HAT），在底物β位选择性生成碳自由基。
“Directed β C−H Amination of Alcohols via Radical Relay Chaperones”
Wappes, E. A.; Nakafuku, K. M.; Nagib, D. A.* J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 10204. DOI: 10.1021/jacs.7b05214
问题设定与解决点
烯烃的双功能化常常是作为β氨基醇的合成的经典手法被广为所知[1]、而作为最直接最有效的醇的β位C(sp3)-H键的直接胺基化的合成实例的报道还很少。铑或者银催化的氮宾的β位C-H胺基化的手法虽然已经被报道了，然而由于立体因素，主产物往往为γ-胺基化产物[2]。
作者以氮自由基为起点，着眼于1,5-HAT，实现了远端位的C-H胺基化反应。该方法学的主要特点是，醇β位的选择性胺基导入法。
该方法的特点
最关键的是作者使用了imidate作为氮自由基源。如标题图所示，该反应首先形成六元环的过渡态，实现选择性的控制。由imidate生成的自由基再进行的HAT过程进行反应的报道这一次是首次。这是由于对于Aminal结构来说，氮自由基形成时往往会伴有竞争性的β断键，很难控制。
作者通过DFT计算SOMO的能量发现，aminal结构中取代基的影响非常大。另一方面，imidate的N-H键的解离能量（BDE）大致以100 ± 1 kcal/mol进行计算。这也意味着可以有效切断大多数的sp3C-H键。
另外，如下文所属，结构对HAT过程的进行度的影响很大，因此影响HAT的不是BDE的值，而是SOMO能量。
主张的有效性验证
①Imidate部位・反应条件的优化
文章中以2-苯基乙醇为原料，合成了各种不同取代基取代的imidate，在IOAc(= NaI ＋ PhI(OAc)2)、荧光灯照射下进行反应。作者发现并验证了，在使用Trichloroacetoimidate的场合，苄位的C-H胺基化反应可以定量的（100%）进行。而使用Benzoyl imidate的时候，反应也能中度的（49%）进行。
以脂肪醇为原料的反应中，如果使用亲核性较高的benzoyl imidate的话，β位胺基化反应可以叫高产率的进行（trichloroacetoimidate的亲核性低，无法引起Oxazoline的闭环）。
并且，作者通过KIE发现，HAT过程是本反应的rate determination阶段。
②底物拓展性讨论
case by case，作者用了苄位・烯丙位C-H胺基化＝trichloroacetoimidate、3級・2級・1級C-H胺基化＝benzoyl imidate的组合进行底物拓展。在使用手性的含有3级碳的醇作为底物时，得到的是完全消旋的产物。由此表明，中间体是经由平面radical，或者cation进行的。
需要讨论的点
- 包括imidate的原料合成，胺基化反应如果可以one-pot进行的话，反应的实用性就大大加强了。本文中立体位阻大的imidate的合成是一个难点。
接下来该读的文章？
- Muniz等人最近开发出了一种新的催化C-H胺基化反应（吡咯烷的合成）、大致步骤为Ts amide形成→I2―光催化剂―氧气条件[3]。如果本文能够参考该工作，并且加上Nagib以前的一篇文章[4]进行改良的话、新的氧化剂催化的反应方法学的开发也是很有可能实现的。
参考論文
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- (a) Davies, H. M. L.; Manning, J. R. Nature 2008, 451, 417. doi:10.1038/nature06485 (b) Roizen, J. L.; Harvey, M. E.; Du Bois, J. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 911. DOI: 10.1021/ar200318q (c) Jeffrey, J. L.; Sarpong, R. Chem. Sci. 2013, 4, 4092. doi:10.1039/C3SC51420J
- Becker, P.; Duhamel, T.; Stein, C. J.; Reiher, M.; Muniz, K. Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 8004. DOI: 10.1002/anie.201703611
- Wappes, E. A.; Fosu, S. C.; Chopko, T. C.; Nagib, D. A. Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 9974. DOI: 10.1002/anie.201604704
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