研究论文介绍

Science: 不对称催化合成烷基硼酸酯的大突破

投稿作者 芃洋雪

有机硼化合物在有机化学、材料科学、生物化学等的重要地位不言而喻,在有机合成中可进行烯烃的氢化硼化反应、Suzuki偶联反应等。其中手性烷基硼酸酯,不仅对空气和湿气稳定,并且C-B键可方便的转化为C-C、C-N、C-O、C-X键,是合成过程中的关键中间体,但手性烷基硼酸酯的合成方法极为有限,为得到光学纯化合物,常使用化学量的手性试剂控制立体化学。

Scheme1. Matteson反应. 图片来源于Science

Matteson开发了一条有效的合成策略,通过α-卤代硼酸酯与活泼的有机锂化合物或格氏试剂反应得到对应的硼酸酯。反应先通过亲核试剂进攻亲电性的硼原子,再经过1,2-迁移形成新的C-C键,如scheme1所示。Matteson反应为合成烷基硼酸酯提供了一条通用模板化的路线,使用化学计量的手性助剂,可以得到光学纯的产物,并且反应迭代可以延长碳链,如scheme 2所示。

Scheme 2. 手性助剂和迭代反应. 图片来源:Science

但这种方法也存在一些缺陷,如:

①在立体选择性反应中要使用化学量的手性试剂;

②有机锂化合物和有机镁化合物过于活泼,官能团兼容性差。

最近,加州理工的Gregory C. Fu教授在这方面取得突破性进展,利用手性镍催化得到光学纯的烷基硼酸酯,文章发表在Science上。(《A general, modular method for the catalytic asymmetric synthesis of alkylboronate esters》. Science  09 Dec 2016:Vol. 354, Issue 6317, pp.1265-1269. DOI: 10.1126/science.aai8611)

Gregory C. Fu 和课题组主页http://fugroup.caltech.edu/

Fu采用消旋α-卤代硼酸酯和有机锌试剂在手性镍催化剂作用下生成高光学纯度的烷基硼酸酯,反应类似于其他偶联反应过程,如氧化加成、过渡态金属化、还原消除。由于使用有机锌化合物作为亲核试剂(如Negishi偶联),它们在温和条件下产生,不需要化学量的活化试剂(如Suzuki偶联反应中的碱),并且可以兼容多种官能团。与Matteson反应相比,具有以下特点:

①有机锌试剂作为亲核试剂(高度官能团兼容性),

②催化剂控制手性,

③R1和 R2不需要特殊的官能团。

Scheme 3. Fu的消旋体立体选择性转换反应. 图片来源:Science

  起初α-氯代硼酸酯和n-BuMgBr迅速反应(室温下15分钟彻底完全),但用n-BuZnBr代替后24小时后仍无反应,加入镍催化剂(如NiBr2·diglyme和手性1,2-二胺)后反而促进了反应,即使在0°C未活化的锌试剂也能完成偶联,并且保持良好的不对称选择性。手性胺在反应中起到重要作用,配体促进了这一进程。有机锌试剂可以含有多种官能团,如硅脂、氰基、缩醛、酯基、和氯(表1A、B),并且溴化物、环氧化物、醛、酮也并不影响偶联反应(表1C),而这些化合物都会与有机锂或有机镁试剂反应,显示了良好的兼容性,反应如表1所示。

表1 反应具有优异的立体选择性和官能团兼容性. 图片来源:Science

  将底物扩展到更为复杂的甾体化合物,也能对于新生成的手性中心,配体L的手性起到了主导作用,如图1所示。

图1 底物扩展 图片来源:Science

除此之外,这些光学纯的烷基硼酸酯可以继续反应,转化为其他官能团,生成C-C、C-N、C-O、C-X键,反应过程中手性可以保持,如图3所示。

图2. 官能团转化. 图片来源:Science

因此,Fu开发了一种重要的策略从消旋体不对称催化合成手性烷基硼酸酯,密西根州立大学的硼化学专家Milton R. Smith III盛赞此工作是得到光学纯有机硼化合物的重要进展。[1]

 

参考文献

[1]http://cen.acs.org/articles/94/web/2016/12/Versatile-route-chiral-alkylboronate-esters.html

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