天然产物(+)-Ineleganolide的全合成

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天然产物(+)-Ineleganolide的全合成

2023/10/23
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作者：石油醚

导读：

近日，美国加州理工学院Brian M. Stoltz教授团队在J. Am. Chem. Soc.上，以 “A Convergent Total Synthesis of (+)-Ineleganolide” 为题，报道了呋喃丁烯内酯（furanobutenolide）衍生的二萜(+)-Ineleganolide的全合成路线。其中，关键步骤主要涉及两个对映富集砌块的偶联(the coupling of two enantioenriched fragments); Michael加成和Aldol串联反应(Michael addition and aldol cascade); O₂促进的C–H氧化(O₂-facilitated C–H oxidation); 二碘化钐诱导的半频哪醇重排(samarium diiodide-induced semipinacol rearrangement)。

“A Convergent Total Synthesis of (+)-Ineleganolide

Benjamin M. Gross, Seo-Jung Han, Scott C. Virgil, and Brian M. Stoltz* J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 7763-7767. ASAP. doi: 10.1021/jacs.3c02142.”

正文：

呋喃丁烯内酯（furanobutenolide）衍生的二萜(+)-Ineleganolide(1)是由中国台湾的化学家Duh及其同事于1999年从台湾的Formosan软珊瑚Sinularia inelegans中分离获得的一种对P-380白血病细胞系的初步细胞毒性性质 (Figure 1A)^[1]。虽然anderwal^[2]等做出了努力，但由于其独特而具有挑战性的框架，在过去的二十年里， Ineleganolide一直是一个尚未解决的难题。直到2022年，John. L. Wood课题组首次实现了Ineleganolide的全合成^[3]。近日，Brian M. Stoltz教授团队报道了呋喃丁烯内酯（furanobutenolide）衍生的二萜(+)-Ineleganolide (1)的全合成路线。并发表于J. Am. Chem. Soc.上。

首先，(+)-Ineleganolide(1)具有特殊的骨架(Figure 1A)，即其含有一个高度刚性的氧化骨架，该骨架含有一个关键的中心七元环、一个远端异丙烯基和一个桥接的β-酮基四氢呋喃单元。基于其特殊的骨架，作者对(+)-Ineleganolide(1)进行了相关的逆合成分析(Figure 1B)，即双环烯酮砌块(5)和羧酸前体(6)通过汇聚性偶联获得乙烯基β-酮基酯衍生物(4)，(4) 经1,4-加成反应完成(+)-Ineleganolide(1)的全合成。

值得注意的是，在(16)氧化(17)的过程中，三重态氧可以促进自由基H原子的攫取，在烯酮的γ-位形成高度稳定的captodative自由基(20)。在自由基重组时，可以形成初始过氧化物，其可以被去质子化以形成化合物(21)（Scheme 2）。在碱性条件下，过氧阴离子(21)可与烯酮进行分子内亲核环氧化，生成中间体(22)。中间体(22)可进一步转化为环氧化物半缩醛(17)。此外，通过X-射线晶体结构，进一步确认了(+)-Ineleganolide(1)的立体化学^{[3, 8]}(Figure 2)

总结，Brian M. Stoltz教授团队在J. Am. Chem. Soc.上，以 “A Convergent Total Synthesis of (+)-Ineleganolide” 为题，报道了呋喃丁烯内酯（furanobutenolide）衍生的二萜(+)-Ineleganolide的全合成路线。其中，关键步骤主要涉及两个对映富集砌块的偶联(the coupling of two enantioenriched fragments); Michael加成和Aldol串联反应(Michael addition and aldol cascade); O₂促进的C–H氧化(O₂-facilitated C–H oxidation); 二碘化钐诱导的半频哪醇重排(samarium diiodide-induced semipinacol rearrangement)。

参考文献:

[1] C.-Y. Duh, S.-K. Wang, M.-C. Chia, M. Y. Chiang, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6033. doi: 10.1016/S0040-4039(99)01194-6.
[2] E. J. Horn, J. S. Silverston, C. D. Vanderwal, J. Org. Chem. 2016, 81, 1819. doi: 10.1021/acs.joc.5b02550.
[3]J. P. Tuccinardi, J. L. Wood, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20539. doi : 10.1021/jacs.2c09826.
[4] Z. G. Brill, H. K. Grover, T. J. Maimone, 2016, 352, 1078. doi: 10.1126/science.aaf6742.
[5] N. J. Hafeman, M. Chan, T. J. Fulton, E. J. Alexy, S. A. Loskot, S. C. Virgil, B. M. Stoltz, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20232. doi: 10.1021/jacs.2c09583.
[6] I. I. R. A. Craig, J. L. Roizen, R. C. Smith, A. C. Jones, S. C. Virgil, B. M. Stoltz, Chem. Sci. 2017, 8, 507. doi: 10.1039/C6SC03347D.
[7] Z.-L. Song, C.-A. Fan, Y.-Q. Tu, Chem. Rev. 2011, 111, 7523. doi: 10.1021/cr200055g.
[8] Y. Li, G. Pattenden, Tetrahedron 2011, 67, 10045. doi: 10.1016/j.tet.2011.09.040