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可怕的痛风:细论尿酸的功与过

译自Chem-Station网站日本版 原文链接:尿酸 Uric Acid 〜痛風リスクと抗酸化作用のジレンマ〜

翻译:炸鸡

读者们有注意过尿酸(Uric Acid)值吗?我们知道:当人体摄入过量的嘌呤(在啤酒和肉类中含量丰富)会引起高尿酸血症,这就是可怕的痛风的诱因。因为痛风发作时的万分痛苦,所以痛风是人们最不想患上的疾病之一。但不可否认的是尿酸实际上算是对人体有益处的化合物。本篇记事将会论论尿酸的“功”与“过”。

伴随一生的可怕的通风

尿酸(uric acid),顾名思义是尿液中发现的有机化合物,是人体中嘌呤(核苷酸的一种碱基)的最终代谢产物。嘌呤碱基(腺嘌呤和鸟嘌呤)被黄嘌呤脱氢酶/氧化酶氧化,经历次黄嘌呤→黄嘌呤→尿酸后排出(图1。每一阶段都加入一个氧原子。

1 嘌呤的代谢

尿酸是怎么导致通风的呢?这与尿酸的物理性质密不可分。最终生成物尿酸的钠盐在血浆中的溶解度为7.0 mg/dL=400μM,这一溶解度比许多药品都要高。正常人体内的尿酸值为2~7 mg/dL,近乎于饱和浓度。一旦体内尿酸值超过饱和浓度,多余的尿酸钠盐大多会以结晶的形式析出。在温度较低的部位如脚拇趾关节等处更容易形成结晶。这也就解释了为什么痛风的好发部位多为脚拇指的关节处。

近年来尿酸结晶被归类为一种DAMPs (damage-associated molecular patterns),渐渐被视为反映细胞内压力的一种因子。高尿酸血症不仅作为痛风的风险因子,还作为高血压动脉硬化等多种生活习惯病的风险因子。高尿酸血症可怕之处在于尿酸结晶在肾脏中引起的炎症反应,即所谓的 “痛风肾”,这可能引起肾衰竭不得不透析治疗,严重甚至导致死亡。

亚历山大大帝,路易十四,拿破仑,达芬奇等名人都受过痛风的折磨,所以痛风在古代也被称为君主病或富贵病。只有到了近代,普通人才有频繁摄取富含嘌呤的食物的机会,所以痛风等生活习惯病一开始是稀有病症。哺乳类动物中只有以人类为代表的高等灵长类动物以尿酸的形式代谢掉核酸碱基,其他哺乳类动物体内有能把尿酸代谢为更简单结构的物质然后排泄掉的酶(图2),可以说人类在进化过程中舍弃了尿酸代谢酶。关于为什么舍弃掉尿酸代谢酶一直众说纷纭,一假说是因为尿酸具有抗氧化作用

尿酸是体内最强的抗氧化剂

尿酸是一种非常有效的抗氧化剂。当机体利用氧气O2获取能量时,机体不断受到活性氧(ROS的氧化压力的威胁。在体内产生的ROS是空气中的三线态氧 3O2经过阶段性的一电子还原得到的,ROS有:超氧阴离子自由基(O2-•)、过氧化氢(H2O2)、羟基自由基 (•OH)、能量比3O2还高的分子态氧的单线态氧1O2,还有超氧化物和一氧化氮(NO) 的反应产物过氧化亚硝酸盐(ONOO)。尿酸能清除特别活泼的活性氧(ROS),如羟基自由基、单线态氧和过氧化亚硝酸盐。还有研究表明尿酸还能有效地清除活性氧(ROS)产生的脂质自由基和脂质过氧自由基。

 

2 活性氧的生成途径

据笔者的实验:活性氧种兼典型的自由基DPPH与各种嘌呤碱基的反应性测试结果显示,尿酸的前体物质次黄嘌呤和黄嘌呤几乎不和DPPH发生反应,而与此形成鲜明对比的是尿酸与DPPH的反应速度达到103  M-1•s-1 。尿酸的异化代谢物尿囊素也不与DPPH反应。这样的实验结果表明尿酸是内源性抗氧化物质。

最著名的天然抗氧化剂之一是抗坏血酸(维生素C)。小鼠等哺乳动物可以在体内生物合成维生素C,但人类体内缺乏维生素C合成酶。有些人认为,人体内维生素C合成酶的缺乏是对尿酸作为一种抗氧化剂的代偿。也有研究表明在各个灵长类物种中,血清尿酸水平和寿命之间存在着正相关关系。尿酸是人体中最强的抗氧化剂的理论(尽管用什么判定最强意见并不统一)在氧化压力研究界正在变成定论。

尿酸值和帕金森病・神经变形疾病

1994年Church 等人发现帕金斯病患者的病变部位——中脑黑质组织中的尿酸浓度很低(参考文献)。在那之后全球各地都开展了很多临床研究,结论都是帕金森病患者的血清尿酸值比健康人要低。虽然帕金森病的发病原因和恶化原因尚不清楚,但毫无疑问这与氧化压力密不可分。也有的假说主张血清尿酸值变低,抗氧化能力就变低,所以容易患帕金森病,这样的假说未免有点简单粗暴,但现在不能否定这个假说如果反向证明假说,即尿酸值高的人患帕金森病的几率要低,可能难以付之实践,因为它需要进行大量的研究支持。顺便提一下,人为提高晚期帕金森病患者的血清尿酸值收效甚微。

其他神经变性疾病如肌萎缩侧索硬化症(ALS)和亨廷顿病(一种罕见的遗传疾病,可导致大脑神经细胞逐渐崩溃(变性)),这些疾病的患者也被发现体内的血清尿酸值偏低。对这些疾病的研究没有帕金森病成熟,但这些病也是与氧化压力关系密切的,所以它们与尿酸有关联也是意料之中的。或许和帕金森病一样,人为向患者注射尿酸不会起到治疗效果。说到底还是从预防疾病的角度来看待尿酸的抗氧化作用,不要对尿酸的作用抱有太大的期望,积极预防痛风才是有益健康的事情。

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