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链霉素:抗击黑白瘟疫的战士(下)

导读:上篇介绍了曾在中世纪欧洲爆发过的让人闻风丧胆的“黑色瘟疫(黑死病)”,这场鼠疫将整个欧洲都笼罩于死亡阴影之下。黑色瘟疫销声匿迹后,暂时摆脱死亡威胁的人们经历了一段相对平和的快速发展时期,工业革命带来了技术变革极大推动了生产力的迅猛发展,伴随着人口增加和越来越拥挤的住宅,传染病逐渐滋生再次威胁着人类健康。

一、引言

“白色瘟疫”同黑死病一样,是一个古老的疾病。鲁迅先生经典小说作品《药》中,华老栓夫妇买“人血馒头”为儿华小栓治病,如今“人血馒头”也逐渐引申用来形容那些利用他人的不幸来使自己获利的行为。华小栓身患何病?这种发作缓慢但残酷无情的疾病正是“白色瘟疫”肺痨,现代医学上的肺结核。可令人意想不到的是,后来鲁迅先生本人也因此病离世。除了经常出现在文学作品中,许多名人例如钢琴家和作曲家肖邦、英国浪漫主义诗人雪莱以及我国著名建筑学家林徽因都曾感染肺结核或命丧它的“魔爪”之下。

图 1 小说《药》的插图(图片来源于网络)

二、“白色瘟疫”的背后元凶

20世纪初严重流行时,全球每年因患结核病死亡的人数超过200万人,它的危害较黑死病有过之而无不及。想要控制疫情肆虐,并有针对性的医治,显然需要找到引起疾病的元凶,因而许多科学家投身于寻找“白色瘟疫”背后元凶这场没有硝烟的战斗中。1882年,德国细菌学家科赫成功让“白色瘟疫”的致病菌现出原形,解开了困扰人类数个世纪的难题。科赫发现引起“白色瘟疫”的元凶乃是结核杆菌,人类对抗结核病的序幕也由此拉开,1905年凭借这一贡献科赫荣膺诺贝尔生理学或医学奖。

图 2 科赫以及经染色的结核杆菌

三、链霉素的发现

早在结核杆菌发现之前,面对来势汹汹的“白色瘟疫”,人们想尽了办法来对抗。本以为经历了黑死病的人类会对瘟疫有了更加深入的认识,治疗手段也会与时俱进。可事实并非如此,黑死病肆虐时那些荒诞的治疗方法再次被人使用,也再次毫不意外地加速了病人死亡。即使致病菌在1882年被揭开,这一局面也没有很大改观,直到上世纪20年代末一个意外的发现才彻底使得人类在对抗结核病的战斗中占据上风。

图 3 放血疗法(图片来源于网络)

当时一位研究人员意外发现结核病人吐出的痰落在土壤上时痰中的结核杆菌竟然被迅速杀死,科学家们的“直觉”告诉他们,这可能是土壤中存在某种抗菌物质杀死了结核杆菌。为了能够从土壤中找到有针对性的用于治疗结核病的抗菌素,一对师徒历尽艰辛攻克难关,成就一段科学佳话;然而没想到的是,最后亲如父子的师徒有朝一日却因为名利反目成仇。

瓦克斯曼(Selman Abraham Waksman)是一位从小就对土壤非常感兴趣的科学家,后人赞誉他为“土壤教父(Man of Soil)”。瓦克斯曼本人长期从事土壤放线菌的研究并坚信一定能从中找到治疗结核病的特效抗菌素,可筛选土壤中存在的抗菌物质是一项单调而繁琐的工作,犹如大海捞针也绝非一人之力可以胜任的。

图 4 瓦克斯曼教授和放线菌链霉菌属

在制药巨头公司默克(Merck)的资助,瓦克斯曼团队系统地研究了超过15000多种微生物,也发现了能杀死包括结核杆菌在内多种细菌的链丝菌素,但它对人体毒性过强无法进一步应用。1942年,一位年轻的博士生沙茨(Albert Schatz)加入到瓦克斯曼研究团队,没过多久他就成功地从灰链霉菌中提取到一种全新的抗菌物质,瓦克斯曼教授将其命名为链霉素并于1944年发表相关成果,引起了整个科学界的轰动。

图 5 瓦克斯曼和学生沙茨

四、医学奇迹——链霉素

链霉素被发现后不久,动物和人体试验的结果非常令人振奋:链霉素对抗结核杆菌效果显著,皮肤、骨、肺、脑膜、关节等多种形式的结核病都可以被链霉素抑制,并且链霉素对多种动物没有毒性。在当时人们对结核病束手无策的情况下,链霉素无疑成了最后一根救命稻草。尽管师徒二人提取出了链霉素,可他们对链霉素的化学结构一无所知。当时Merck公司的福克斯(Karl August Folkers)博士在缺乏核磁共振技术等现代仪器的情况下,凭借无与伦比的化学知识储备对链霉素进行了一系列的官能团衍生、化学降解,并很快确定了链霉素的化学结构。

图 6 福克斯博士和链霉素的化学结构

1946年Merck 公司投入350万美元建立了第一家制造链霉素的工厂,随后又有8家医药企业开始同时生产链霉素,这样一来链霉素迅速大量进入市场,开创了结核病治疗的新纪元。值得指出的是,链霉素是继青霉素后第二个生产并应用于临床的抗生素,它从发现到实现大规模生产仅仅用了3年时间,成为新药研发历史上当之无愧的奇迹之一。

五、师徒反目

链霉素的成功生产为结核病患者带来生的希望,瓦克斯曼也从链霉素的生产中获得了可观的经济收益,围绕着链霉素知识产权和收益等问题,已经毕业的沙茨一纸诉状将导师瓦克斯曼和罗格斯大学告上法庭,尽管最终达成庭外和解,沙茨获得了3%的专利收入,可纠纷远未结束。1952年10月,诺贝尔生理学或医学奖颁奖前夕,沙茨要求诺贝尔奖委员会承认他是链霉素的共同发现者,然而委员会并未采纳沙茨的提议,仍将当年的诺贝尔生理学或医学奖单独授予了瓦克斯曼教授,完全未提及沙茨。

图 7 荣获诺贝尔生理学或医学奖的瓦克斯曼教授

昔日亲如父子的师徒二人如今变得形同陌路,沙茨因“攻击”自己的恩师无法被学术圈接纳,找工作维持生计都成为困难之事;瓦克斯曼虽口头承认沙茨的确是链霉素共同发现者,可当时沙茨并未获得主流认可,有关他“打压学生”和“抢占学生成果”之类的不公正评价也时有发生,围绕着沙茨与瓦克斯曼教授对链霉素的贡献之争直到现在都未完全停息。

六、现代医学如何对抗结核病?

随着科学技术的迅猛发展,其他治疗结核病的抗生素和药物相继出现,除链霉素外,目前用于临床的一线抗结核药物有化学合成药例如异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和喹诺酮类药物等,生物药物则包括利福霉素、卡那霉素、卷曲霉素等,这些药物各有优劣、相互补充,极大提高了结核病的治疗效果,而卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin,BCG)的出现彻底扭转之前的局面,将结核病从治疗转为预防,堪称一大进步。

图 8 治疗和预防结核病的药物

七、结束语

链霉素在人类战胜结核病的历史上具有里程碑式的意义,尽管后续研究表明链霉素并非对人体完全无毒,不当使用会对听觉、前庭神经和肾脏产生不良影响,但它显著的优点仍然使其成为治疗结核病的主流药物。受到链霉素的启示,科学家们开发了一大批和链霉素药理作用相似的抗菌药物,它们都具有类似的化学结构,统称为氨基糖苷类药物(Aminoglycosides),它们都为人类健康事业做出了巨大贡献。

研究链霉素期间,瓦克斯曼教授将anti和biotic连在一起创造了antibiotic(抗生素)这个词汇并对其进行了精确定义,此外他还制定了发现抗生素的系统方法,为包括氯霉素、土霉素、卡那霉素等在内的一大批抗生素的发现创造了条件,因而毫不夸张地说,抗生素在人类与疾病的斗争史上留下了辉煌的一页。

参考资料

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  • [2] 赵承渊. 医学诺贝尔之路 (1952): 师徒之间的纠缠[J]. 中国科技奖励, 2013 (12): 80-81.
  • [3] 谢德秋. 结核杆菌发现者罗伯特·科赫——纪念结核杆菌发现100周年[D]. , 1982.
  • [4] 盘莉. 抗生素的前世今生[J]. 中国处方药, 2008 (06): 40-41.

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