化学与生活

多重药理 Polypharmacology

多重药理(polypharmacology)顾名思义就是一种化合物对多种靶蛋白具有活化或者抑制作用,从而导致有多种药理作用。(画像引用自:Medical Xpress)

一般由于对非治疗靶点有作用的话,可能会产生一些负面的毒性,副作用等,所以通常的新药研发希望达到只对于一种靶蛋白具有特异性的作用而进行的药物分子设计开发。

另一方面,近年来,由于小分子药物的新药问世率不断地下滑,新的药物概念发现也越来越紧迫也受到关注。在这样的背景下,多重药理的概念与具有革命性的新药的创出就有可能紧密的联系在一起。也就是说,如果可以设计出对多个生物路径具有干涉效果的分子的话,就有可能创造出高效果,低毒性,并且不容易产生耐药性的新药。

到目前为止上市的小分子药物中,也不仅仅都是选择性作用于单一靶点的药物,也有很多具有多重药理活性。随着系统生物学的发展,有一种观点认为,通过多种药理学调节生物化学网络可以解析出药效发挥的根源。

另外多重药理药品可以通过其off-target的效果,可以在drug-repurposing与drug-repositioning的大背景下重复利用。

其中一个很好的例子是沙利度胺(反应停),这是一款很好的妊娠期止吐药物,然而由于其会导致胎儿畸形,在1961年被下架禁止出售。然而,该药物又在之后被用于结节性红斑(ENL),多发性骨髓肿瘤。这就是因为沙利度胺的off-target作用。

现在多重药理创药法还停留在学术研究阶段,药企还并没有采用(由于lead优化研究太复杂)。但是在癌症与中枢疾病领域,具有复杂作用机制的治疗药的需求是显而易见的,可能在此领域会大展身手。

参考文献

“Polypharmacology – Foe or Friend?” Peters, J.-U. J. Med. Chem. 2013, 56, 8955–8971. DOI: 10.1021/jm400856t
“Polypharmacology: drug discovery for the future” Reddy, A. S.; Zhang, S. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2013, 6, 41-47. doi:10.1586/ecp.12.74
”Polypharmacology: Challenges and Opportunities in Drug Discovery” Anighoro, A.; Bajorath, J.; Rastelli, G. J. Med. Chem. 2014, 57, 7874–7887. DOI: 10.1021/jm5006463
外部リンク

Polypharmacology – Wikipedia
Polypharmacology: An underutilized paradigm in drug discovery

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京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。
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