还原反应

温勒伯酮合成 Weinreb ketone synthesis

  • 概要

N-甲氧基-N-甲基酰胺俗称Weinreb酰胺、它能与Grignard试剂或有机锂试剂反应生成酮。酰卤或是酯中加入两倍当量的格式试剂或是有机锂试剂的话会得到醇,而Weinreb酰胺则能够避免这种过度的加成。

 

氢化铝锂Red-AlDIBAL等还原Weinreb酰胺的话,会得到醛。

以下三种类型的酰胺也同样能用于这一反应

weinreb_2

  • 基本文献

 

・ Basha, A.; Lipton, J. L.; Weinreb, S. M. Tetrahedron Lett. 1977, 18, 4171. DOI: 10.1016/S0040-4039(01)83457-2
・ Nahm, S.; Weinreb, S. M. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815. doi:10.1016/S0040-4039(01)91316-4
・ Williams, J. M.; Jobson, R. B.; Yasda, N.; Marchesini, G.; Dolling, U.-H.; Grabowski, E. J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5461. doi:10.1016/0040-4039(95)01089-Z
・ Shimizu, T.; Osako, K.; Nakata, T. Tetrahedron Lett. 1998, 38, 2685. doi:10.1016/S0040-4039(97)00429-2
・ Huang, P.-Q.; Zheng, X.; Deng, X.-M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 9039. doi:10.1016/S0040-4039(01)01933-5
・ Woo, J. C. S.; Fenster, E.; Dake, G. R. J. Org. Chem. 2004, 69, 8984. DOI: 10.1021/jo048385h

<review>
・ Balasubramaniam, S.; Aidhen, I. S. Synthesis 2008, 3707. DOI: 10.1055/s-0028-1083226

  • 反应机理

有机金属试剂加成上去后生成的tetrahedral中间体由于甲氧基的存在形成一个五元环的螯合物而相对稳定。因此不会发生胺的脱去,也不会与多余的有机金属试剂反应,从而加氢水解而得到酮。

weinreb_3

  • 反应实例

 

Scabronine G的合成[1]

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Batrachotoxinin的合成[3]:这里用到了morpholine amide。

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  • 实验步骤

 

通过Weinreb酰胺的还原得到醛[2]

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装备有温度计、搅拌子、滴液漏斗、空气冷凝回流管的5L圆底瓶中,通入氩气保护气后,加入LiAlH4(0.44 mol)以及无水乙醚(1.5L)。室温下搅拌一小时后,冷却到-45℃。将Boc-亮氨酸Weinreb酰胺(~100g, 約0.4mol)的无水乙醚溶液(300mL)、保持反应温度在-35℃以下缓慢滴加。加完后移去冷却槽,搅拌下让温度缓慢回复到5℃。再一次冷却降温到-35℃,将KHSO4(96.4g, 0.71mol)的水溶液(265mL)缓慢滴加,这时保持温度不要超过零度を温度。去掉冷却槽,继续搅拌一小时。用硅藻土过滤反应液,用五百毫升乙醚洗净固体残渣。得到的有机溶液用1N盐酸(350mL)在5℃下洗净三次,再用饱和小苏打溶液(350mL)和饱和食盐水(350mL)先后分别洗净三次,用无水硫酸镁干燥除水。蒸干溶剂后,得到油状的Boc-L-Leucinal(69-70g, 产率87-88%)。生成物放在冰柜(-17℃)保存。

  • 实验技巧

 

  • 参考文献
[1] Waters, S. P.; Tian, Y.; Li, Y.-M.; Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13514. DOI: 10.1021/ja055220x
[2] Goel, O. P.; Krolls, U.; Stier, M.; Kesten, S. Org. Synth. 1989, 67, 69. [website]
[3] Kurosu, M.; Marcin, L. R.; Grinsteiner, T. J.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6627. doi: 10.1021/ja981258g

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HaoHu

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