生活中的分子

生活中的分子——奥美拉唑(Omeprazole)

引言

胃溃疡是一种临床常见的典型消化系统疾病。近年来,随着人们生活节奏的加快和饮食习惯的改变,该病的发病率逐年上升并且呈现年轻化的趋势。研究表明,其发病机制主要是由于胃酸分泌过多、幽门螺杆菌(Hp)感染、精神因素等多种原因导致胃黏膜受损引起的。临床上主要通过服用抑酸药物来减少胃酸的分泌,进而加速溃疡面愈合的方式达到治疗目的,因而抑酸类抗溃疡药物的开发成为药物化学的热点研究之一。[1]

胃病漫画(图片来源于网络)

奥美拉唑及其作用机制

1987年奥美拉唑上市于瑞典,由于它在治疗消化道溃疡方面具有疗效显著、复发率低、不良反应少和服用方便等特点,一经上市便在临床取得广泛应用。奥美拉唑显著的抑酸作用是通过选择性抑制患者胃壁细胞的H+/K+-ATP 酶实现的,该酶的本质是一种细胞膜蛋白,借助ATP水解供能进行H+和K+交换,逆浓度梯度地将H+泵入胃腔,形成胃内强酸状态,因而它也被形象地称为“质子泵(proton pump)”,奥美拉唑也因此被视为“第一代质子泵抑制剂”。[2]

奥美拉唑的化学结构及抑酸示意图

观察奥美拉唑的结构不难发现,分子中含有吡啶、苯并咪唑等碱性基团,因而它易富集于胃壁细胞质子泵的所在部位,经酸催化转化为亚磺胺的活性形式,通过二硫键与H+/K+-ATP 酶的巯基进行不可逆地结合,生成复杂的药物酶络合物,从而抑制胃酸分泌。由于拉唑类药物是抑制胃酸分泌的最后步骤,因而不受任何因素对胃酸分泌刺激作用的影响,此外由于H+/K+-ATP 酶的活性恢复较为缓慢,即使药物在体内浓度已下降,胃酸的分泌仍可较长时间处于抑制状态,但这也导致长期服用奥美拉唑会产生消化不良、过敏、呕吐等不良反应。[3-4]

奥美拉唑与质子泵的作用机制

奥美拉唑的合成

奥美拉唑的合成并不复杂,以对甲氧基苯胺(I)为起始原料,经过酰化、硝化、氢化还原得到邻苯二胺中间体(II),随后与二硫化碳环化可得到苯并咪唑中间体(III)。此外,实现奥美拉唑的合成还需要另一“片段”,以3,5-二甲基吡啶为起始原料,通过甲基化、氧化、硝化、酰化等步骤可顺利获得关键中间体(IV),巯基与苄氯分子间SN2反应生成硫醚随后被选择性氧化为亚砜即实现了奥美拉唑的化学合成。[4]

奥美拉唑的化学合成路线

丰富的“拉唑类”药物

质子泵抑制剂的构效关系(Structure-Activity Relationship, SAR)研究表明,苯并咪唑环是活性必需的,苯环可被吡啶、噻吩等芳杂环替换。此外,苯并咪唑基团的解离常数很大程度上影响药物活性中间体的转化速率,因此苯环上一般需要引入给电子基团。基于构效关系的研究结果,许多其他拉唑类药物相继被合成出来也早已成功上市销售。

其他“拉唑类”药物

奥美拉唑衍生物,例如兰索拉唑(Lansoprazole)和泮托拉唑(Pantoprazole)等比奥美拉唑更为优良,它们有着相似的抑酸分泌作用,但稳定性和口服生物利用度更好。体外试验还表明它们在清除幽门螺旋杆菌的能力上大大提高,临床上能更快地缓解溃疡和返流症状,治愈率更高,配伍应用面广。[5]

结束语

本世纪初,化学的蓬勃发展开创了现代医药的新纪元,其特征是化学合成药的大量涌现,并在临床应用中逐渐占据主导地位。质子泵抑制剂是目前治疗消化性溃疡最为有效的一类药物,通过高效抑制胃酸分泌达到快速治愈消化性溃疡的目的。随着科学技术的不断发展,新的药物层出不穷并且大放异彩,新药物的研究开发有望克服拉唑类药物持久抑酸导致的毒副作用,为新型高效低毒的抗胃溃疡药物奠定了重要基础。

参考文献

  • [1] 杨薇. 消化性溃疡发病相关因素探讨[J]. 现代消化及介入诊疗, 2014, 19 (6): 399-400.
  • [2] 刘鹏. 质子泵抑制剂的研究进展[J]. 临床合理用药杂志, 2014, 7 (12): 96-97.
  • [3] 侯延丽. 探讨奥美拉唑治疗胃溃疡的药理作用和临床效果[J]. 基因组学与应用生物学, 2017, 36(3): 1210-1213.
  • [4] Lindberg P, Brändström A, Wallmark B, et al. Omeprazole: the first proton pump inhibitor. Medicinal Research Reviews, 1990, 10, 1-54. DOI: 10.1002/med.2610100102
  • [5] 杨波, 汪文静, 李琳丽. 小分子共价抑制剂研究进展[J]. 药学学报, 2014, 49 (2): 158-165.

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