生活中的分子

金诺芬(auranofin)

金诺芬抗风湿病的有机金化合物,即金制剂的一种。乙酰化的硫代葡糖上,以金原子和三乙基磷配位形成。在体内,首先金原子与硫原子结合,然后金原子和磷原子断键,发挥作用。

 

详細

风湿病(rheumatism)是一种自身免疫疾病,特别是出现关节痛和关节变形这些症状,这些情况下被称为风湿性关节炎。金诺芬(auranofin)是多种风湿病治疗药的一种,自问世以来一直被沿用至今。

蛋白质由核糖体以20种氨基酸合成。除了这20种在核糖体编码的氨基酸外还有种特别的氨基酸,就是硒代半胱氨酸。这种氨基酸中,硒原子将半胱氨酸的硫原子取代。人体内有多重含有硒代半胱氨酸的蛋白质,硫氧蛋白还原酶即为其中一种。该蛋白酶就是金诺芬的其中一种靶蛋白。

硫氧蛋白还原酶一离开核糖体,其含有硒代半胱氨酸的残基—硒醇基(-SeH)即被金诺诺中的金原子结合。接下来,金原子和磷原子断键,结合邻近的半胱氨酸的残基巯基(-SH),金原子在反应中起桥梁作用。该反应的发生不仅在生化试验[1],也在蛋白质的结晶结构解析[2]中也得到确认。金诺芬的目标是调节含有硒代半胱氨酸氧化还原状态的重要蛋白质,通过抑制免疫细胞产生抗体和抗原提示,从而达到抗风湿病的作用。

 

GREEN2013auranofin02

与金原子结合的氧硫还原酶的立体结构 结构数据来自Protein Data Bank

一直以来 金诺芬仅仅被用于抗风湿病。不过,最近[3]发现,金诺芬对痢疾阿米巴也有效果。金诺芬从910种化合物中脱颖而出。比起现在用作治疗痢疾阿米巴的甲硝唑(metronidazole),金诺芬以其半浓度可以达到其10倍的效果,而且副作用更小。金诺芬的作用机理可能是使痢疾阿米巴的遗传物质发生变异,不过不管怎么说,金诺芬的作用目标依然还是硫氧还蛋白还原酶。金诺芬的效果已通过痢疾阿米巴感染的小鼠实验得到证明。

 

分子模型

GREEN2013auranofinmovie

参考论文

  1.  “Human placenta thioredoxin reductase: Isolation of the selenoenzyme, steady state kinetics, and inhibition by therapeutic gold compound.” Gromer S et al. J. Biol. Chem. 1998 DOI: 10.1074/jbc.273.32.20096
  2. “Inhibition of Schistosoma mansoni thioredoxin-glutathione reductase by auranofin. Structural and kinetic aspects.” Angelicco F et al. J. Biol. Chem. 2009 DOI: 10.1074/jbc.273.32.20096
  3. “A high-throughput drug screen for Entamoeba histolytica identifies a new lead and target.” Debnath A et al. Nature Medicine 2010 DOI: 10.1038/nm.2758

 

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