世界著名化学家

Woodward纪念专辑——大师风范

上一期的纪念文章主要回顾了Woodward的生平,本期将具体展开,通过书写Woodward的科研日常来再现这位二十世纪有机合成大师的昔日风采。

Woodward作为有机化学一代宗师,他在学术上不断精益求精的态度和极高标准的要求奠定了他难以撼动的基础,无论是理论修为还是实验研究方面,他的思想以及实践都指引着学术团体前进的方向。对自己,Woodward几十年如一日忘我地工作,将他的热情全身心地投入到化学的研究中去;对他人,他则是一贯严格要求,在灌输崇高的理念的同时教会他们如何去思考化学,将他们培养成真正的化学家。

Woodward如饥似渴地阅读数量惊人的化学文献,并且拥有罕见的能力,能够保留对他读过大部分信息的记忆。他在Harvard大学和Ciba公司在巴塞尔的Woodward Research Institute都拥有庞大的研究团队,手下指导着众多的研究生与博士后,而他的学生们不断惊讶于他的这种能力,即Woodward总能回想起那些不知名的反应,包括精确的实验条件,以及在合成计划中需要时可能发挥的作用。相信每一位与他共事过的人都可以证明这个现象,在此小编拿其中两个人的叙述举个例子。

1941年,Harry H Wasserman作为Woodward早期的研究生开始了在Harvard研究,当时Woodward对于奎宁的合成以及quinuclidine系统很感兴趣,特别是他想说明2-酮基奎宁环(1)由于立体因素限制了共振其行为将有别于普通的酰胺。于是,他们准备合成哌啶-4-乙酸,以及尝试将这个氨基酸环化得到目标结构的可能性。为了得到作为起始原料的γ-取代的哌啶衍生物,他们研究了一个出现在专利文献中不为人知的反应,涉及到用锌和醋酐还原吡啶生成N-乙酰基-γ-乙酰基二氢吡啶(2)。尽管这个特别的吡啶还原反应在Woodward当时的奎宁合成中并没有派上用处,但是显然他把这个有趣而又吸引人的反应记在了脑子里并且随时准备在合适的时机将其唤醒。机会最终在ellipticine(3)的合成中出现了,这是在十八年之后的1959年。在这里,吲哚与3-乙酰基吡啶在乙酸中在氯化锌作用下得到4,用锌和醋酐还原4中吡啶环得到关键中间体5,从而获得了一条异常简洁的3步合成该生物碱的路线,在此同时读者可以从另一方面一窥Woodward合成的艺术性!

图示1. Woodward的ellipticine合成路线以及相关化合物

    如果读者觉得Wasserman的例子中Woodward处于年富力强的时候,记忆力理应很好的话,那么接着看下面的情况。1965年,David Dolphin在University of Nottingham的Alan Johnson教授指导下获得博士学位后,以博士后身份来到Woodward课题组参与到VB12的全合成项目之中,一年后又加入Harvard在Woodward实验室工作长达八年。1973年晚些时候,在即将离开Harvard去University of British Columbia前,Dolphin与Woodward讨论起氧氮丙啶类(Oxaziridines)的氧化能力,Woodward谈到他想起来不久之前刚看过Redstone Arsenal的一篇文献,其中提到用碘来滴定氧氮丙啶因此是氧化剂。如果需要衡量Woodward的记忆能力的话,那么后来Dolphin才知道Woodward提到的那篇文献是二十多年之前发表的,并且用碘来滴定的操作只是在实验部分的一个脚注里提到而已。

Woodward的早逝当然令人感到十分遗憾,但是这很可能与他常年长时间的工作以及如今看来并不健康合理的生活习惯有关。据Woodward自己口述,他从记事以来每天就保持只有三四个小时的休息时间,大约工作到一点休息,凌晨四点起床,长时间思考问题保证他能够在白天高效率地推动研究进展。而他抽烟的嗜好可能加剧了身体状况的恶化。几乎所有人都会提到他每天高频率地抽烟,在Youtube上现存的一段大约七十年代Harvard大学录制的关于他为数不多的彩色影像中,我们可以清楚看到,短短十分钟的视频之内,Woodward在讲到中间时刻就掏出了香烟开始吞云吐雾起来。

图1. Woodward在Harvard的讲座中点烟

    对于跟随他的人来说,勤奋工作是必须的。David Dolphin回忆起初到Harvard时与Woodward交谈的情景,在确定完自己要参与VB12全合成项目之后,他将注意点转向诸如能有多久假期之类更重要的问题,Woodward在短暂的停顿之后耸耸肩说道:“Well, I take Christmas Day off.”当然,这个说法也是值得怀疑的,因为很多人知道Woodward当初把他合成的Cholesterol叫做“Christmasterol”就是因为这个甾体化合物是在1950年圣诞节那天第一次在他实验室重结晶得到的,所以圣诞节他也是工作的。Woodward对于反应的要求是追求完美,所有反应都要不断尝试改进到无法优化为止,甾体合成中的一步反应被做了有三百多次。一般来说,Woodward的合成论文很快会以通讯形式出现,但是拥有详细实验过程以及光谱数据的研究全文往往要等到好几年后才会报道,或者根本不出现,究其原因就是他希望自己的论文完美无瑕。当然,Woodward自己的勤奋工作也得到了合作者的努力回报,无论是Carl Djerassi还是Roald Hoffmann,他的合作者最后都是做出了第一流的工作。Woodward除了在研究上的领导力之外,他同时在E J Corey, Jeremy Knowles, YoshitoKishi和George Whiteside等人引进Harvard大学的过程中起到了重要的作用,从中我们也可以看到Woodward在人才遴选上坚持了最高的标准。

我们今天想要知道Woodward如何通过自己的方式影响后来的有机化学研究,就需要先简单了解下他获得博士学位的1937年时有机化学的状况,由此才能理解他带来的革命性变化。当时有机化学的基础是Kekule与Couper的结构理论和碳原子四面体构型的概念,这些理论概念是1856-1874年提出的,到1914年有机化学的主要基础已经奠定,大多数化合物的官能团都已搞清,并且研究了它们最重要的反应,直至今日它们仍是有机化学的基石。很多天然产物的结构已得到阐明,完整系列的化合物已被合成,比如Fischer创立了糖类、嘌呤、嘧啶以及多肽化学的基础。一战结束后的十九年中,Wieland和Windaus经过二十年左右的努力,阐明了甾体化合物的结构。两次世界大战之间最重要的成果则是英国的Robinson和Ingold发展的现代电子理论。然而在1937年时大多数有机化学家对这些理论进展还是不熟悉的,直到三十年代末还很少应用。那时,越来越多化学家只研究一门学科,没有认识到反应机理的统一理论也不擅长用物理手段解决问题。

图2. 1969年诺贝尔化学奖得主,构象分析的主要奠基者Derek Barton

    1969年凭借构象分析研究摘得诺贝尔化学奖的Derek Barton回忆到1948年在Imperial College首次聆听Woodward讲座时的感受,他写道,在那时他们从来没有听过任何一个人以如此清晰而又逻辑的方式来提出和解决问题。当时的化学家不会对于天然产物化学进行机理性的思考,Woodward是第一个向他们展示化学问题能以这种思考方式来获得解决的人。Barton的叙述有两点值得注意,其一,就是Woodward始终倡导的理解分子的形状及其内部相互邻接关系所控制反应性以期让化学家能够理解分子转化的结果;其二,就是Woodward所进行的讲座形式是有十分鲜明特点的。

在以自己的论文向学术界传播自己的思想之外,Woodward最令人称道的就是那具有魅力的讲座以及研讨会了。在Harvard的绝大部分时候,Woodward并不承担常规的教学任务,但是他组织一个由教师,博士后以及在高等有机化学上最顶尖的学生参与的研讨会。研讨会在周四晚举办,但是何时结束却不可预测,开到凌晨都是常有的事。理论上,研讨会在晚上8点由Woodward的同事介绍自己的工作开始,但实际上约在8点半开始,接着讲演者会被在座的人提问,之后约在10点,Woodward会提出一个来自文献的问题让大家回答,在所有人都失败后他会提出自己的解答,大部分时候他都是对的。然后他会让在座其他人提问,通常这种情况下都是Woodward本人最先给出正确解答。按Derek Barton的理解,这种做法很不公平,因为到了深更半夜,其他人都是越来越困,唯独Woodward是越晚越精神。研讨会过程中整个信息量是异常大的,对参与者是很大的考验,Woodward的学生Jerome A. Berson曾提到一个特别的例子,有次研讨会上发言人就一个新的天然产物的结构提出了令人印象深刻的证据,讲演过程思路十分清晰而让在座每一位都觉得信服。然而到最后时刻,Woodward坐在前排陷入了深思。之后他起身走向黑板画出了另一个结构,与刚才展示的证据完全吻合并且还与当时的生源观点更加契合。这样的强度以及情感投入相信让每位参与者都终身难忘。而Woodward在研讨会也会不停发问,你如何解释最近出版的文献中的这个结果?你会怎样合成这个化合物?你期望从这个反应得到什么产物?以及为什么?Woodward总是问为什么,因为有机化学必须是理性的。一代Harvard的有机化学家们在这样的周四研讨会训练中步入到了理性的化学之中。

讲座更加是Woodward的艺术表现形式。他不喜欢用幻灯片来展示,而是会用彩色的粉笔在黑板上来呈现化合物的结构,每一个结构他都会用心画在黑板上,从黑板的左上角开始一直到右下角结束,整个过程井井有条。有时候Woodward会在讲演时喝下一扎daiquiris来表现一番,但是并没有引起所期望的显著效应。他的讲座时间通常会持续3个小时偶尔可能更久,但是整个过程都是精心准备过并且用语言准确传递出来。他的讲座时长是个传奇,然而时间是出于Woodward对于讲座的完美要求,如果一个主题需要3个小时或者更久才能解释清楚,那他就会进行3个小时并且希望听众也能如此。

图3. R B Woodward Speaking on Cephalosporin C中的黑板艺术

    如今互联网上丰富的资源已经能够让我们再次领略Woodward的黑板杰作以及讲演实况,R B Woodward Speaking on Cephalosporin C(http://www.ch.ic.ac.uk/video/woodward/woodward.m4v)。

Woodward用自己的一生,用他的文献,研讨会以及讲座教会了化学家如何去思考。他用事例来教学,他的事例都是无以伦比独一无二的,Woodward是当之无愧的大师,我们用尽全力试图达到他,却仍是如此触不可及。

 

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Chirality

药物化学博士在读。误打误撞进入化学一行,虽然从小动手能力不强,但是经过多年搬砖训练自己比以前有了很大的提升,对未来也更有信心。对于有机和药化的历史与过去充满了好奇,同时想充分挖掘化学中人文主义的一面。平时乱翻了几本化学书后总是想把所思所想分享出来,于是加入了化学空间成了一名小编,希望能在以后的日子里写出更多好文章,为化学空间越办越好做出一点微小的贡献。

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