作者：石油醚

引言

PARG在DNA损伤反应中发挥核心作用，它通过逆转聚ADP核糖基化（PARylation）过程，帮助细胞从复制应激中恢复；在癌症中，抑制PARG可利用基因组维持方面存在的潜在缺陷。目前，PARG抑制剂是继PARP抑制剂之后，DNA损伤修复领域极具潜力的新靶点。虽然尚无药物获批上市，但多款药物已进入早期临床（图1）

图1:在研的PARG抑制剂

FORX-428：前世今生

FORX-428（图2）是 FoRx Therapeutics公司开发的一款口服、高选择性PARG抑制剂，目前正处于针对晚期实体瘤的I期临床试验阶段，被定位为潜在的”同类最佳”（Best-in-class）药物。其主要携带BRCA1/2突变、其他DNA损伤修复（DDR）缺陷或高复制压力的晚期实体瘤。FORX-428通过与PARG酶的催化结构域强效且可逆地结合，抑制其活性，导致细胞内PAR链（一种DNA修复信号）的异常累积，从而破坏癌细胞的DNA修复过程，最终引发特定癌细胞死亡。该化合物的效力部分归因于与 PARG 中的 Tyr795 和 Phe902 残基之间的关键 π-π 相互作用，同时仍能与 PARG 催化域结合。目前，FORX-428于2025 年进入首次人体 I 期试验（NCT07356453），预计 2026 年中期会有试验结果公布。

图2  FORX-428

FORX-428的合成路线